텍사스 대학교 MD 앤더슨 암 센터의 연구자들은 STK11 및/또는 KEAP1 종양 억제 유전자에 특정 돌연변이를 지닌 전이성 비편평 비소세포 폐암(NSCLC) 환자들이 일반적으로 나타나는 치료 저항을 극복하기 위해, 면역요법인 트레멜리무맙을 두르발루맙과 화학요법의 조합에 추가하는 것이 더 효과적일 가능성이 높다는 것을 입증했다. 최근 네이처(Nature)지에 발표된 연구 결과에 따르면 KEAP1과 STK11이 트레멜리무맙을 포함한 CTLA-4 면역 체크포인트 억제제를 추가했을 때 가장 큰 혜택을 볼 수 있는 환자를 분류하는 데 도움이 되는 잠재적인 바이오마커로 밝혀졌다.

폐암 환자에서 트레멜리무맙을 더발루맙과 화학요법에 추가한 결과 더발루맙과 화학요법(30.2%) 또는 화학요법만을 받은 환자(28%)에 비해 전반적인 반응률(42.9%)이 더 높았다. 이러한 결과는 전임상 모델에서 입증되었으며, 이러한 돌연변이가 있는 환자에 대한 이중 체크포인트 억제제 사용을 뒷받침한다.

"STK11 및 KEAP1 변형은 NSCLC 환자에게 흔하며 현재 표준 치료 1차 치료의 임상 결과가 좋지 않은 것과 관련이 있습니다. 이전 연구에서는 PD-1 또는 PD-L1 억제제에 CTLA-4 억제제를 추가하는 것의 잠재적 이점을 제시했지만, 어떤 환자가 최상의 결과를 보일지 예측할 수 있는 신뢰할 수 있는 바이오마커는 없습니다. 이 연구는 STK11 및/또는 KEAP1 돌연변이 NSCLC 환자가 이중 면역 체크포인트 억제로부터 선택적으로 이점을 얻을 수 있다는 지금까지 가장 강력한 증거를 제공합니다." 흉부/두경부 의학 종양학과 조교수이자 공동 저자인 페르디난도스 스쿨리디스 박사의 말이다.

북미 및 유럽의 22개 학술 센터와 생명공학 및 제약 회사의 협력으로 가능해진 이 연구는 임상 코호트, 환자 샘플, 실험실 모델 및 3상 POSEIDON 임상 시험의 데이터 분석을 결합한 것이다. NSCLC 환자 871명의 임상 코호트에서 초기 관찰 결과 STK11 및/또는 KEAP1 변형이 있는 환자는 화학요법과 PD-1 억제제 펨브롤리주맙을 병용했을 때 결과가 더 나빴다. 연구자들은 8,592개의 비편평 NSCLC 종양의 면역 및 유전적 특성을 연구했다. 그들은 STK11 및 KEAP1 유전자의 돌연변이가 종종 "차가운" 미세환경이라고 하는 덜 유리한 종양 환경과 관련이 있음을 발견했다. 이러한 유형의 환경에는 종양과 싸우는 데 중요한 억제성 골수 세포가 많고 CD8+ 세포독성 T 세포가 적었다. 그러나 그들은 CD4+ 면역 세포가 영향을 덜 받고 STK11 및/또는 KEAP1 돌연변이가 있는 종양에 계속 존재한다는 것을 알아냈다.

이러한 관찰을 바탕으로 연구자들은 PD-1 또는 PD-L1 외에도 CTLA-4를 표적으로 하는 이중 체크포인트 억제제가 결과를 개선할 수 있다는 가설을 세웠다. POSEIDON 연구의 1,013명의 환자를 분석한 결과, 연구자들은 트레멜리무맙과 두르발루맙, 화학요법이 반응률, 무진행 생존율, 전반적 생존율을 개선한다는 것을 확인했다.

이러한 결과를 더 확장하기 위해 전문가들은 STK11 및/또는 KEAP1 돌연변이 NSCLC의 여러 전임상 모델에서 종양 미세환경에 대한 단일 및 이중 면역 체크포인트 억제의 효과를 평가했다. PD-1 억제만 비교했을 때 이중 체크포인트 차단은 항종양 반응을 증가시키는 특정 면역 세포의 존재를 증가시켜 종양 미세환경을 크게 개선했으며, 관찰된 이점을 설명할 수 있는 가능한 메커니즘을 제공했다.

"이러한 결과는 STK11 또는 KEAP1 돌연변이가 있는 NSCLC 환자가 PD-(L)1 억제제와 화학요법의 표준 조합에 비교적 내성이 있지만, CTLA-4 억제제를 치료 요법에 추가하면 현저히 이점을 얻을 수 있다는 것을 뒷받침합니다. 이러한 결과를 통해 임상의가 이 새로운 치료적 접근 방식을 선호하는 치료 옵션으로 고려하게 될 것이라고 낙관합니다." 공동 수석 저자인 흉부/두경부 의학 종양학과 의장인 존 하이마크 박사가 말했다.

이 연구의 한계로는 일부 결과가 연구가 완료된 후에 분석되었다는 사실과 STK11 및/또는 KEAP1 변형이 있는 환자의 수가 제한적이라는 사실에 있다. 진행 중인 3상 B TRITON 시험에서 연구자들은 STK11, KEAP1 또는 KRAS 변형이 있는 진행성 비편평 비소세포폐암 환자를 대상으로 화학요법과 함께 듀르발루맙과 트레멜리무맙을 사용한 이중 체크포인트 차단과 펨브롤리주맙을 병용한 것을 전향적으로 비교할 것이다.

참조:
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