암세포는 생존하고 증식하기 위해 대사 적응을 조정하는 놀라운 능력을 보여준다. 탄수화물, 아미노산 및 지질 대사를 포함한 이러한 대사 적응은 암 진행 및 치료 저항성 중 병리학적 연쇄 작용에도 기여하는 것으로 나타났다. 중요한 것은 이러한 적응이 선택적 세포 사멸을 유도하는 표적 치료에 대한 합리성을 제공한다는 것이다. 최근 생명과학 및 의학분야에서 연구결과를 발표하는 저널 EMBO Molecular Medicine에 발표된 Lorito 등(Lorito et al, 2024)과 Ackermann 등(Ackermann et al, 2024)의 두 연구는 예후가 좋지 않은 종양에 대한 표적 가능한 취약성을 촉진할 수 있는 지질 대사의 변화의 예를 보고했다.

인지질은 필수 과정에 관여하여 대체 에너지원, 2차 전달자의 전구체로 작용하고 막 유동성에 영향을 준다. 인지질의 기본 구조는 두 개의 지방산 분자에 연결된 글리세롤 골격과 인산염 헤드 그룹으로 구성된. 인지질은 아실 사슬의 이중 결합의 수에 따라 포화, 단량 또는 다중 불포화 인지질(SFA, MUFA 또는 PUFA)로 더 구분할 수 있다. MUFA/PUFAs의 생합성 동안, 첫 번째 이중 결합은 효소 스테아로일-코엔자임 A 데사투라제(SCD1)에 의해 삽입됩니다(그림 D). 1). 그 후, 지방산 탈포화효소 1 및 2(FADS1/2)에 의해 추가적인 이중 결합이 혼입된다. PUFA 축적으로 이어지는 지질 불포화의 촉진은 종양 전이 및 치료 내성에 관여하는 것으로 입증되었다. 그러나 PUFA는 페롭토시스에 대한 높은 민감성과 관련된 자폐화(autoxidation)가 발생하기 쉬운 것으로 악명이 높아서 PUFA가 높은 상태와 관련된 암세포를 표적으로 삼을 수 있는 기회의 창을 제공한다.

페롭토시스(Ferroptosis)는 2012년에 처음으로 개념이 만들어졌으며(Dixon et al, 2012) 지질의 철 매개 과산화, 특히 PUFA 함유 인지질의 산화를 특징으로 하는 세포 사멸 방식을 설명했다. 세포막에 PUFA가 존재하는 것은 페롭토시스 실행에 필수적인 것으로 간주한다. 인지질 과산화 과정은 인지질 절단 종의 축적을 촉진하여 세포 팽창과 궁극적인 원형질막 파열로 이어진다. 인지질 과산화 및 페롭토시스의 억제는 주로 셀레노 단백질 글루타티온 과산화효소 4(GPX4)의 활성에 달려 있다(그림 D). 1). GPX4는 인지질 하이드로퍼옥사이드를 직접 환원해 과산화된 인지질을 복구하는 데 필수적이다. 이전에는 유방암 세포주의 하위 집합에서 지방산 대사에 중요한 역할을 하는 효소 acyl-CoA synthetase long-chain family member 4(ACSL4)의 발현과 페롭토시스 민감도 사이에 양의 상관관계가 나타났다. ACSL4는 PUFA 아라키돈산(AA)을 활성화하여 인지질에 통합된다. ACSL4는 기저부 유사 유방암 세포주에서 높게 발현되어 세포막을 AA로 풍부하게 하고 세포를 페롭토시스(ferroptosis)에 취약하게 만들었다.

최초 연구를 진행하던 당시에는 그 효과가 AA의 증가한 흡수로 인한 것인지 아니면 이러한 유방암 세포에서 신장 및 불포화와 관련된 활성 기계가 있는지 불분명했다. 그들의 연구에서 Lorito 등은 FADS1/2 탈포화효소에 의한 MUFA의 대사로 인해 공격적인 삼중음성 유방암(TNBC) 세포에서 세포 내 PUFA 가용성이 증가한다는 것을 밝혔다. 놀랍게도, ferroptotic insults가 세포 내 지질 구성의 조절을 촉진했으며, 이러한 적응은 나쁜 예후와 관련이 있었다고 보고했다. 더욱이, Lorito 등은 PUFA 형성 장애로 인한 FADS1/2 억제로 LD의 수가 감소한다는 것을 보여 주었다. 흥미롭게도, 페롭토시스 자극 하에서 TNBC는 LD의 수를 증가시켰으며, 이는 세포 내 산화 손상에 대한 이중 결합의 접근을 줄임으로써 PUFA 산화를 방지하기 위해 이들 세포가 이용하는 메커니즘이라는 점을 시사한다. 따라서 LD 대사는 LD 함량이 증가한 페롭토시스 저항성 세포를 표적으로 하는 새로운 접근법으로 추가 조사될 수 있다.

Ackermann 등의 연구는 SCD에서 생성된 MUFA가 TNBC의 조건화된 매체, 관련 섬유아세포 및 세포 외 미세환경에 존재한다는 것을 보여주는 보완적인 결과를 얻었다. 이러한 MUFA는 페롭토시스(ferroptosis)를 억제하여 세포가 스트레스 하에서 적응하고 번성할 수 있도록 도와줌으로써 세포가 군집을 형성하는 콜로니 자극 능력에 기여했다. 이러한 관찰은 암 발병 및 치료 내성의 병태생리학적 연쇄 작용에서 지질 대사 변화의 기능적 결과를 보고하는 다른 관찰과 일치한다. 특히, PUFA를 인지질에 통합하면 상피-중간엽 전이(EMT) 중 모든 필수 단계인 막 유동성과 세포 이동성을 촉진한다. 최근 보고서에 따르면 EMT에 관여하는 중심 전사 인자인 ZEB1은 SCD1을 억제하고 PUFA 생성(예: FADS2) 및 인지질(ACSL4)에 통합에 관여하는 중요한 효소를 활성화하여 주요 지방 형성 효소를 조절하고 막 리모델링을 촉진한다. ZEB1 수치가 높은 세포는 미분화 암종의 특징으로, 매우 가소성이 있고 높은 전이 능력 및 약물 내성과 관련 있는 것으로 간주한다. 한편, 이러한 "PUFAing" 과정은 페롭토시스에 대한 암의 취약성을 드러내며, Lorito 등의 연구와 Ackermann 등의 연구는 궁극적으로 페롭토시스에 대한 반응을 형성하는 TNBC 지질 리모델링에 기여할 수 있는 측면을 명확히 했다. 이러한 발견은 같은 맥락에서 페롭토시스를 표적으로 삼는 치료적 근거를 강화하며, PUFA/MUFA 비율은 페롭토시스 감수성을 안내할 수 있다.

Ackermann과 동료들은 이러한 PUFA가 높은 상태를 표적으로 삼는 데 중요한 의미를 갖는 추가 관찰을 수행했으며, 이들은 셀레늄 고갈 시 페롭토시스가 촉진된다는 것을 보여주었다. 페롭토시스(ferroptosis)에 대한 민감도는 GPX4의 생합성에 대한 중요성으로 인해 셀레늄 가용성과 밀접한 관련이 있다. 셀레노 단백질은 시스테인의 구조적 유사체인 아미노산 셀레노시스테인(Sec)을 함유한 단백질로, 황 대신 셀레늄을 함유하고 있다. Sec 생합성에는 Sec 특이적 전달 RNA(tRNA)가 필요하다. 이 메커니즘은 미량 영양소 셀레늄의 가용성과 대사에 달려 있으며, 셀레늄은 세포 외 운반체 단백질을 통해 유기 또는 무기 형태로 식단에서 얻을 수 있다.

간세포는 셀레늄 운반 단백질 셀레노단백질 P(SELENOP)를 생성하며, 이 셀레늄 운반 단백질은 간 외 조직으로의 Sec 수송체로 사용한다. LRP8은 이전에 MYCN 증폭 신경모세포종 세포와 같은 페롭토시스 민감성 암에서 특정 취약성으로 확인되었다. 셀레노시스테인 대사를 표적으로 하는 미개척 잠재력을 더욱 뒷받침하기 위해 Ackermann 등은 tRNA를 억제함으로써 셀레노단백질 합성의 손상을 밝혔다.

Lorito와 Ackermann의 연구에 따르면, 지질 대사의 변화가 효과적인 치료 옵션이 부족한 유방암의 특정 하위 집합에서 대사적 취약성을 드러낼 수 있다는 점이 확인되었다. 이들은 외부의 다가 불포화 지방산(PUFAs) 투여와 SCD1 또는 FADS1/2 탈포화효소 또는 tRNASec 합성을 표적으로 하는 것이 페롭토시스를 자극하여 암 치료를 개선할 수 있다고 제안한다. 이러한 변화된 기전을 식별함으로써 더욱 정밀한 예후 분석으로 이어질 수 있다. 또한, 다양한 암 유형에서 약물 내성, 역분화 및 증식이 관련된 대사 재배선 이벤트가 지질 산화에 대한 민감도 증가 및 지질 방울 축적이 관련 있다는 점도 강조했다. 이러한 통찰력은 삼중음성 유방암(TNBC)뿐만 아니라 페롭토시스 감수성을 이해하는 데 중요한 역할을 할 수 있다.

이 내용은 최신 연구 동향을 반영하며, 암 치료에 있어 대사 조절의 중요성을 강조한다.

참조:
1.Ackermann T, Shokry E, Deshmukh R, Anand J, Galbraith LCA, Mitchell L, Rodriguez-Blanco G, Villar VH, Sterken BA, Nixon C et al (2024) Breast cancer secretes anti-ferroptotic MUFAs and depends on selenoprotein synthesis for metastasis. EMBO Mol Med.
2.Alborzinia H, Chen Z, Yildiz U, Freitas FP, Vogel FCE, Varga JP, Batani J, Bartenhagen C, Schmitz W, Buchel G, et al. LRP8-mediated selenocysteine uptake is a targetable vulnerability in MYCN-amplified neuroblastoma EMBO Mol Med 2023 15 e18014
Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, Skouta R, Zaitsev EM, Gleason CE, Patel DN, Bauer AJ,
3. Cantley AM, Yang WS, et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death Cell 2012 149 1060-1072