저칼로리 다이어트와 간헐적 단식은 수많은 건강상의 이점이 있는 것으로 나타났다. 이는 일부 나이 관련 질병의 발병을 늦추고 인간뿐만 아니라 다른 많은 유기체의 수명을 연장할 수 있다. 이 현상의 근저에는 많은 복잡한 메커니즘이 있다. MIT의 이전 연구에 따르면 단식의 유익한 효과 중 하나는 장 줄기세포의 재생 능력을 강화하여 장이 부상이나 염증에서 회복하는 데 도움이 된다는 것이 밝혀졌다.

MIT 연구원들은 쥐를 대상으로 한 연구에서 이 강화된 재생을 가능하게 하는 경로를 확인했다. 이 경로는 쥐가 단식 후 "재급식"을 시작하면 활성화된다. 그들은 또한 이 재생의 단점을 발견했다. 재생 기간 암성 돌연변이가 발생하면 쥐가 초기 단계의 장 종양을 발병할 우려가 더 높았다.

"줄기세포 활동이 많을수록 재생에 좋지만, 시간이 지남에 따라 좋은 것이 너무 많으면 덜 바람직한 결과를 초래할 수 있습니다." MIT 생물학 부교수이자 MIT 코흐 통합 암 연구소 회원이며 새로운 연구의 수석 저자인 오메르 일마즈의 말이다. 단식이 인간에게도 비슷한 효과를 미치는지를 결론 내리기 위해서는 추가 연구가 필요하다고 덧붙였다.

"아직 배울 것이 많지만, 돌연변이 원에 노출되었을 때 금식 상태이거나 재급식 상태라면 잘 정의된 이 마우스 모델에서 암이 발생할 가능성에 큰 영향을 미칠 수 있다는 것은 흥미로운 사실입니다."라고 그는 말한다.

MIT 박사후연구원인 신야 이마다와 살레 카왈레드는 Nature에 게재된 논문의 주요 저자이다. 이 연구원들은 수년 동안 단식과 저칼로리 식단이 장 건강에 어떤 영향을 미치는지 조사해 왔다. 2018년 연구에서 그의 팀은 단식 중에 장 줄기세포가 탄수화물 대신 지질을 에너지원으로 사용하기 시작한다고 보고했다. 또한 단식이 줄기세포의 재생 능력을 상당히 증가시킨다는 사실도 보여주었다. 하지만 여전히 답이 나오지 않은 의문이 남았다. 단식은 어떻게 재생 능력을 증가시키는가? 그리고 재생은 언제부터 시작되는가? 등에 대한 질문이다.

그 논문 이후로, 연구팀은 단식이 재생을 촉진하는 것이 무엇인지 이해하는 데 집중했다. 재생을 촉진하는 것이 단식 자체인가, 아니면 단식 후에 먹는 것인가?

연구자들은 새로운 연구에서 줄기세포 재생이 단식 중에는 억제되지만, 재급식 기간 급증한다는 것을 발견했다. 연구자들은 세 그룹의 쥐를 추적했다. 하나는 24시간 단식한 쥐, 다른 하나는 24시간 단식한 후 24시간의 재급식 시간 원하는 것은 무엇이든 먹을 수 있도록 한 쥐, 그리고 실험 내내 원하는 것은 무엇이든 먹은 대조군이다.

연구자들은 장 줄기세포가 다른 시점에서 증식하는 능력을 분석했고, 줄기세포가 24시간 재급식 기간이 끝날 때 가장 높은 수준의 증식을 보였다는 것을 발견했다. 이 세포들은 또한 전혀 금식하지 않은 쥐의 장 줄기세포보다 더 증식성이 높았다.

"우리는 단식과 재급식이 두 가지 뚜렷한 상태를 나타낸다고 생각합니다. 단식 상태에서 세포가 지질과 지방산을 에너지원으로 사용할 수 있는 능력은 영양소가 부족할 때도 생존할 수 있게 합니다. 그리고 단식 후 재급식 상태가 실제로 재생을 주도합니다. 영양소가 공급되면 이러한 줄기세포와 전구 세포가 세포 덩어리를 만들고 장 내벽을 재생성할 수 있는 프로그램을 활성화합니다."라고 연구진 이마다가 말합니다.

추가 연구에 따르면 이러한 세포는 세포 성장과 대사에 관여하는 mTOR이라는 세포 신호 전달 경로를 활성화한다. mTOR의 역할 중 하나는 메신저 RNA를 단백질로 번역하는 것을 조절하는 것이므로 활성화되면 세포가 더 많은 단백질을 생산한다. 이 단백질 합성은 줄기세포가 증식하는 데 필수적이다.

연구자들은 이러한 줄기세포에서 mTOR가 활성화되면 세포의 성장과 분열을 돕는 작은 분자인 폴리아민이 대량으로 생성된다는 사실을 보여주었다. 재급여 상태에서는 증식이 더 많고 세포 덩어리를 만들어야 한다. 그러려면 새로운 세포를 만들기 위해 더 많은 단백질이 필요하고, 그 줄기세포는 장을 덮는 더 분화된 세포나 특수한 장 세포 유형을 만든다.

연구자들은 또한 줄기세포가 이처럼 재생성이 높은 상태에 있을 때 암이 될 가능성이 더 높다는 것을 발견했다. 장 줄기세포는 신체에서 가장 활발하게 분열하는 세포 중 하나로, 5~10일마다 장의 내벽이 완전히 뒤집히도록 돕는다. 매우 자주 분열하기 때문에 이 줄기세포는 장에서 전암성 세포의 가장 흔한 공급원이 된다.

이 연구에서 연구자들은 재급식 단계에서 쥐의 발암 유전자를 켜면 단식 상태에서 유전자가 켜졌을 때보다 전암성 폴립이 생길 가능성이 훨씬 더 높다는 것을 발견했다. 재급식 상태에서 발생한 암 관련 돌연변이는 단식과 재급식 주기를 거치지 않은 쥐에서 발생한 돌연변이보다 폴립을 생성할 가능성이 훨씬 더 높았다.

이 모든 것이 쥐에서 매우 잘 정의된 암 돌연변이를 사용하여 수행되었다는 점을 강조하고 싶습니다. 인간의 경우 훨씬 더 복잡한 상태가 될 것이다. 하지만 이것은 연구진을 다음과 같은 개념으로 이끌었다. 단식은 매우 건강하지만, 운이 나쁘고 단식 후 다시 먹이를 먹고 탄 스테이크와 같은 돌연변이 원에 노출되면 실제로 암을 일으킬 수 있는 병변이 생길 가능성이 높아질 수 있다.

연구원 일마즈는 또한 단식의 재생적 이점이 장 내벽이나 다른 유형의 장 손상을 일으킬 수 있는 방사선 치료를 받는 사람들에게 상당할 수 있다고 언급했다. 그의 연구실은 현재 폴리아민 보충제가 단식 없이도 이러한 종류의 재생을 자극하는 데 도움이 될 수 있는지 연구하고 있다.

이 연구는 Pew-Stewart Trust Scholar Award, Marble Center for Cancer Nanomedicine, Koch Institute-Dana Farber/Harvard Cancer Center Bridge Project, MIT Stem Cell Initiative의 지원을 받아 진행되었다.

참조:
Imada, S., Khawaled, S., Shin, H. et al. Short-term post-fast refeeding enhances intestinal stemness via polyamine. Nature, 2024 DOI: 10.1038/s41586-024-07840-z