암세포는 은밀하게 시작하는 경우가 드물다. 오히려 그들은 면역 체계에 화학적 신호를 세포막에 심어 자신의 존재를 알린다. 일단 경고를 받으면 신체의 방어가 급습하여 커다란 피해를 주기 전에 불량 세포를 파괴할 수 있다. 이 조기 경고 시스템의 핵심은 지질에 있는데, 이는 암 생물학자들이 주로 급성 종양의 연료원으로 여겼던 지방 화합물이다.

최근 새로운 연구에서 특정 지질 유형 하나가 실제로 암 면역 회피에 중요하다는 것이 입증되었다. 특정 암세포는 지질 없이는 증식할 수 없다. 이 발견은 지질이 암 생물학(따라서 핵심 약물 표적)에서 핵심적인 역할을 할 뿐만 아니라 지질 생성을 억제하도록 설계된 기존 FDA 승인 약물이 암에 대항하여 면역 체계를 활성화할 수 있다는 오랜 의심을 확인시켜 주었다.

"암세포는 이 지질이 대사되는 방식을 변화시키고, 이는 악성 세포가 일반적으로 생성하는 '나를 먹어' 신호를 왜곡합니다. 이것은 지질이 암 성장에서 하는 역할에 관해 매우 다른 그림을 그려냅니다." 키반치 비르소이(Kivanç Birsoy) 연구실의 전 대학원생이자 현재 Lime Therapeutics의 과학자인 제1 저자 마리루스 슐라(Mariluz Soula)의 말이다.

지질과 암 사이의 신비한 연결
과학자들은 암세포가 지질 대사를 변화시킨다는 사실을 오래전부터 알고 있었지만, 일반적으로는 암세포가 이런 지질을 에너지로 삼켜버리고, 지방 분자를 소비해 종양이 건강한 세포보다 훨씬 멀리 성장하고 퍼지는 데 도움을 준다고 생각했다.

"우리는 문헌을 통해 지질 수치가 높아지면 암 성장과 전이의 심각성과 상관관계가 있다는 것을 알고 있었지만, 어떻게 상관관계가 있는지는 불분명했습니다." 연구원 슐라의 말이다. Birsoy 연구실은 Gabriel D. Victoria 연구실과 협력하여 이 과정에 관련된 유전자를 스크리닝(선별 검사)하여 이 질문에 답하고자 했다. 그런 다음 그들은 면역 체계가 있는 생쥐와 없는 생쥐에 각각 다른 유전자가 없는 일련의 암세포를 이식했다. 이를 통해 암이 살 수 없는 지질이 무엇인지 알아냈다.

그 결과, 소위 "스핑고지질"이 탄생했다. 1800년대 후반에 독일 화학자 요한 루트비히 빌헬름 투디쿰이 발견한 스핑고지질은 수수께끼 같은 구조와 기능 때문에 그리스 신화에 나오는 수수께끼 같은 스핑크스의 이름을 따서 명명되었다. 2세기 후, 스핑고지질은 여러 수수께끼가 밝혀졌다. "스핑고지질이 실제로 에너지에 사용되지 않는다는 것을 알고 있습니다. 주로 세포막에 존재하여 신호 단백질을 위한 스캐폴딩을 만듭니다." 슐라의 말이다.

이 발견은 흥미로운 가능성을 제기했다. 암세포의 지질 대사는 정말로 더 많은 에너지를 소비하려는 배고픈 세포의 이야기였을까? 아니면 암세포가 세포 신호를 미묘하게 조작하고 면역 체계를 피하려는 노력의 핵심 부분이었을까?

새로운 치료 전략을 향하여
스핑고지질이 암 성장을 어떻게 촉진하는지 테스트하기 위해, 연구팀은 고셰병을 치료하는 데 사용되는 FDA 승인 약물을 이용했다. 고셰병은 지질 분해 능력이 손상된 유전적 질환이다. 이 약물은 본질적으로 글리코스핑고지질 합성을 차단하며, 연구팀은 이것이 췌장암, 폐암, 대장암 모델에서 종양 성장을 손상한다는 것을 발견했다.

그들은 또한 글리코스핑고지질을 고갈시키면 신호 분자를 막에 모아 세포 표면 수용체에 영향을 미치는 "지질 나노도메인"의 형성이 방해되어 면역 반응에 더 민감해진다는 것을 발견했다. 이러한 발견은 암세포가 염증 신호를 가리기 위해 글리코스핑고지질을 축적하고, 글리코스핑고지질 생성을 방해하면 암세포가 면역 체계에 취약해질 수 있음을 시사한다.

"모두가 높은 지질 수치를 암세포가 소비하는 에너지원으로 생각했습니다. 우리는 그것이 훨씬 더 미묘하다는 것을 발견했습니다. 지질은 단순한 연료가 아니라 암세포가 면역 체계와 소통하는 방식을 조절하는 보호 메커니즘입니다." 연구진의 말이다.

향후 연구에서는 이것이 여러 암에 적용할 수 있는지를 확인할 것이다. 연구팀은 다양한 유형을 테스트했지만, KRAS 의존성 암(이를 유발하는 돌연변이 한 종양 유전자의 이름을 따서 명명)에서 이 메커니즘이 작동하는 것을 발견했다. 그래도 초기 결과는 췌장암과 같은 많은 KRAS 의존성 암이 얼마나 공격적인지 고려할 때 상당한 임상적 영향을 미칠 수 있다. 연구팀은 연구 결과를 바탕으로 스핑고지질 생성을 방해하는 약물 및 식이요법 개입이 기존 면역 요법의 효능을 높이는 데 도움이 될 수 있다고 제안한다.

식이요법은 암 생물학의 많은 측면에 영향을 미칠 수 있다. 연구진은 식이 지질을 조절하는 것이 암세포가 면역 세포를 회피하는 능력을 표적으로 삼는 흥미로운 방법이 될 수 있다고 언급했다.

참조:
Mariluz Soula, Gokhan Unlu, Rachel Welch, Aleksey Chudnovskiy, Beste Uygur, Vyom Shah, Hanan Alwaseem, Paul Bunk, Vishvak Subramanyam, Hsi-Wen Yeh, Artem Khan, Søren Heissel, Hani Goodarzi, Gabriel D. Victora, Semir Beyaz, Kıvanç Birsoy. Glycosphingolipid synthesis mediates immune evasion in KRAS-driven cancer. Nature, 2024; 633 (8029): 451 DOI: 10.1038/s41586-024-07787-1