관문 억제제 치료법(Immune checkpoint blocker)은 면역체계의 분자적 "브레이크 해제"로 생각할 수 있다. 이 약물은 면역체계가 체내 암세포를 인식하고 표적화하는 것을 방해하는 단백질 장벽을 제거한다. 다양한 유형의 암을 치료하기 위해 승인된 여러 가지 관문 억제제가 있지만, 많은 환자가 사용할 수 있는 요법에 반응하지 않거나 저항성이 발생한다.

스크립스 연구팀은 이제 승인된 면역억제제인 룩소리티닙이 면역관문억제제와 함께 사용될 때 T세포 반응을 과급시켜 암 퇴치 효과를 높인다는 사실을 발견했다. 지난 6월 21일 사이언스(Science)지에 발표된 이러한 발견은 호지킨 림프종 환자를 대상으로 한 1상 임상 시험과 전임상 모델이 소개되었다.

"차세대 면역요법을 개발하는 데 많은 활동이 있으며 우리는 T세포를 직접 표적으로 삼는 치료법 이상의 것을 찾고 있습니다"라고 Scripps Research의 면역학 및 미생물학과 교수이자 공동 수석 저자인 존(John Teijaro) 박사는 말합니다. T세포는 면역체계에서 생성되어 감염과 암을 퇴치합니다. 환자들은 T세포가 약해지기 시작하면 관문억제제 면역요법에 대한 반응을 멈추는 경우가 많다. T세포 고갈이라 불리는 이 현상은 T세포가 만성적으로 암세포에 노출되면서 발생한다. 그러나 이전 연구 결과를 토대로 존 박사와 연구팀은 룩소리티닙과 같은 JAK 억제제가 T세포 생산을 증가시키는 동시에 관문억제제와 "브레이크 해제" 효과를 발전시킬 수 있는지 궁금증을 가지고 있었다.

JAK 효소는 면역 세포 발달에 필수적인 세포와 단백질 사이의 상호 작용 사슬인 JAK/신호 변환기 및 전사 활성화제(STAT) 경로의 중요한 부분이다. 경로 조절 장애는 염증 및 암 모두와 관련이 있다. JAK 억제제는 염증을 유발한다고 생각되는 신호를 제한하여 면역체계를 "진정"시킨다.

"이런 많은 일이 약 11년 전에 시작되었습니다. JAK/STAT 경로를 통해 신호를 보내는 사이토카인인 1형 인터페론을 차단하면 면역 반응을 촉진하고 바이러스 제거를 촉진할 수 있다는 사실을 처음 발견했을 때입니다."라고 존 박사는 회상했다. JAK 억제제는 일반적으로 염증성 질환을 치료하는 데 사용하지만, JAK 돌연변이와 암 사이에는 알려진 유전적 연관성이 있다고 그는 덧붙였다. 어떤 기존 JAK 억제제가 소진된 T세포의 기능을 복원할 수 있는지 확인하기 위해 존 박사와 그의 팀은 Scripps Research의 라이브러리인 ReFRAME을 선택했다. ReFRAME을 사용하면 연구자들은 수천 개의 기존 FDA 승인 약물을 신속하게 분류하고 다른 주요 질병을 치료할 수 있는지 판단할 수 있다. 연구자들은 ReFRAME을 사용하여 룩소리티닙을 경쟁자로 식별했다.

연구자들은 쥐가 다양한 형태의 암과 지속적인 바이러스 감염을 앓고 있는 다양한 전임상 모델을 통해 면역관문억제요법 단독과 비교하여 룩소리티닙과의 병용 요법이 T세포와 자연살해(NK)세포의 수를 모두 증가시키는 것을 발견했다. 이 전임상 데이터를 바탕으로 팀은 관문 억제제에 반응하지 않거나 초기 반응 후 재발한 호지킨 림프종 환자 19명에 대한 1상 임상 시험을 시작한 미네소타 대학의 Veronika Bachanova, MD, PhD와 협력했다.

"모든 유형의 암 환자 중에서 관문 억제제에 반응하는 환자는 20% 미만입니다. 호지킨 림프종과 같이 일반적으로 잘 반응하는 암 유형에서도 약 10~20%의 환자가 관문 억제제에 반응하지 않습니다. 매우 비특이적이고 치료 효과가 없는 화학요법으로 치료를 받는 것입니다."라고 Scripps Research의 박사후 연구원이자 제1저자인 야로스라브 잭(Jaroslav Zak)이 설명했다. "이러한 환자들을 치료하기는 매우 어렵습니다."라고 덧붙였다.

그러나 룩소리티닙과 현재 표준 치료인 관문 억제제인 ​​니볼루맙을 결합한 치료 요법을 시작한 지 2년 후 환자의 87%가 여전히 살아 있었고 46%는 암 진행 징후가 전혀 나타나지 않았다. Zak은 "우리는 최소한 한 명의 환자가 2년 이상의 임상 시험 이후에도 매우 좋은 반응을 보였다는 것을 확실히 알고 있습니다. 화학요법과 달리 이 치료법은 질병을 늦추는 데 그치지 않고 실제로 질병을 역전시켰습니다."라고 말했다.

골수에서 나오는 면역 세포의 일종인 골수 세포는 감염에 대한 신체의 가장 중요한 방어선 중 하나이다. 그러나 암세포는 종종 골수 세포를 납치하여 종양의 성장과 전이를 유발한다. 많은 유형의 종양에서 발견되고 면역 관문 억제제에 대한 약한 반응을 유발하는 골수 억제 세포의 수가 많고 호중구 대 림프구 세포의 비율이 높으면 여러 암의 예후가 좋지 않다. 그러나 룩소리티닙 병용요법을 사용하면 두 지표가 모두 감소하는 동시에 기능적 T세포가 촉진되는 결과를 얻었다. 존 박사는 "T세포 수와 기능이 향상하기 위해서는 룩소리티닙이 골수 세포를 조절해야 하는 것으로 보이기 때문에 우리는 현재 골수 세포를 면역요법의 도우미로 활용하고 있습니다"라고 설명했다. 그러나 이러한 발견은 예상치 못한 것이었다. 우선, 과거 연구에 따르면 룩소리티닙은 암 치료에 단독으로 작용하지 않는 것으로 나타났다.

"룩소리티닙은 실제로 만성 이식편대숙주병에 대해 임상적으로 승인된 면역억제제입니다. 따라서 병용요법을 사용하여 이 약물로 치료받은 환자에서 면역강화 효과를 보았다는 사실은 확실히 놀라운 일이었습니다. 이는 비록 일차적 적응증이 염증성 질환 병리를 완화하는 것일지라도 일부 약물이 실제로 면역강화 효과를 가질 수 있음을 시사합니다."라고 Zak은 말한다.

연구진은 이러한 성공을 토대로 다른 JAK 억제제가 암 치료에 룩소리티닙보다 더 효과적인지 여부를 조사할 계획이다. 그들은 또한 고형 종양을 포함한 다른 형태의 암에서 관문 억제제와 결합한 룩소리티닙의 효능을 테스트하기 위한 임상 시험을 설계하고 있다.

"한 논문에서 전임상 데이터와 임상 시험을 뒷받침하는 증거를 확보하는 경우는 매우 드뭅니다. 나는 수십 년 동안 이 일을 해왔지만 내 경력에서 그런 일은 한 번도 일어나지 않았습니다. 이미 환자들이 이 병용요법으로 혜택을 받는 것을 보고 있고 이것이 여러 면역요법 저항성 암에 적용될 수 있다고 믿기 때문에 우리의 결과는 특히 흥미롭다"라고 존 박사는 덧붙였다.

이 연구와 관련된 연구자들은 Bristol-Myers Squibb(보조 CA209-9EF), 암 연구소/어빙턴 박사후 연구원, Incyte Corporation(IST-USA-000382 부여) 및 국립 보건원(보조금 CA209-9EF)의 자금 지원을 받았다. R01AI123210, R01AI164744, R21AI141842 및 UL1TR002550 파일럿 상).

>참조:
Jaroslav Zak, Isaraphorn Pratumchai, Brett S. Marro, Kristi L. Marquardt, Reza Beheshti Zavareh, Luke L. Lairson, Michael B. A. Oldstone, Judith A. Varner, Livia Hegerova, Qing Cao, Umar Farooq, Vaishalee P. Kenkre, Veronika Bachanova, John R. Teijaro. JAK inhibition enhances checkpoint blockade immunotherapy in patients with Hodgkin lymphoma. Science, 2024; 384 (6702) DOI: 10.1126/science.adE8520