- 유전체, 전사체, 단백체 및 임상 데이터의 통합으로 정밀의학적 특성 규명
순수 국내 연구진의 공동연구로 한국인 특이적 난치 암의 신규 치료 표적 발굴 -

폐암의 가장 주요한 원인은 흡연이다. 그런데 비흡연자의 폐암 발병률은 꾸준히 증가하고 있으며, 특히 여성의 발생률이 높다. 비흡연 폐암 환자의 약 80%는 EGFR 및 ALK 단백질 등을 표적으로 하는 항암제가 처방되고 있지만, 표적이 없는 나머지 환자는 부작용이 많고 항암제 반응률이 상대적으로 낮은 세포독성 항암제를 사용하고 있어 표적치료제가 절실한 상황이다.

한국과학기술연구원(KIST, 원장 오상록) 화학생명융합연구센터 이철주 박사팀은 한국생명공학연구원의 김선영 박사팀, 국립암센터의 한지연 박사팀과 한국인 특이적 비흡연 폐암의 에스트로겐 신호전달 체계 과발현 현상을 다중오믹스 기반으로 규명하고, 항암제 사라카티닙(saracatinib)을 표적 치료 물질로 제시했다고 밝혔다. 다중오믹스는 유전체, 단백체 등 다양한 분자 정보를 통합해 총체적인 정보를 제공하는 기술로, 단백체의 경우 미량의 시료를 대량으로 복제하는 기술이 없어 수십 마이크로그램(μg, 100만분의 1그램) 수준의 미량 단백질을 최대한 손실 없이 분석해야 하는 고난이도 분석법이다.

연구팀은 지난 10여 년간 국립암센터에 내원한 비흡연 폐암 환자 1,597명의 생체검사 시료의 유전자 분석을 통해 치료 표적이 발견되지 않는 비흡연 폐암 환자 101명의 폐암 조직을 확보했다. 이후 임상 정보와 유전체, 전사체, 단백체, 인산화 단백체 데이터를 각각의 오믹스 분석법에 분배하는 방법으로 데이터를 상호참조할 수 있게 했다. 특히 단백체 분석에서는 동중원소표지법을 이용해 기존 단백질 분석에 필요한 양의 10%인 100μg의 단백질만으로도 시료 당 평균 9천여 종의 단백질과 5천여 종의 인산화 단백질의 양을 측정했다.

유전자변이 및 암세포의 신호전달 경로를 측정한 결과, 암 발생과 관련된 유전자로 알려진 STK11와 ERBB2의 운전자 돌연변이(driver mutation)가 비흡연 폐암 환자의 조직에서 다수 관찰됐으며, 여성호르몬인 에스트로겐 신호전달 경로가 과발현됐지만 호르몬 수용체 자체는 큰 변화가 없는 것을 확인했다. 이를 바탕으로 호르몬 치료제가 아닌 하위 신호전달 단백질 저해제인 사라카티닙을 STK11와 ERBB2의 변이가 있는 세포에 적용한 결과, 대조군 대비 통계적으로 유의미(p<0.01)한 세포 사멸 효과가 있음을 관찰했다.

이를 바탕으로 연구팀은 비흡연 폐암 환자 중 에스트로겐 신호전달경로에 특이적 발현을 보이는 환자의 감별진단이 가능한 분자 진단 기술을 개발하고 있다. 또한, 비흡연 폐암 동물모델에 대한 사라카티닙의 치료 효과 분석을 위해 국립암센터와 전임상 시험을 공동으로 진행할 계획이다.

KIST 이철주 박사는 “다중오믹스 분석으로 난치암의 새로운 치료 표적을 발굴한 성공적 사례”라며, “순수 국내연구를 기반으로 병원과 연구기관이 공동연구를 통해 이룬 성과라는 점에서 큰 의미가 있으며, 이러한 경험을 바탕으로 인간 질병에 대한 다중오믹스 연구의 확장에 앞장설 것”이라고 밝혔다.

본 연구는 과학기술정보통신부(장관 이종호)의 지원으로 KIST 주요사업 및 바이오의료기술개발사업(2022M3H9A2096187)으로 수행됐다. 연구 성과는 국제 학술지 「Cancer Research」 (IF 11.2, JCR 분야 10.6%)」 최신 호에 온라인 게재됐다.

논문명 : Proteogenomic Characterization Reveals Estrogen Signaling as a Target for Never-Smoker Lung Adenocarcinoma Patients without EGFR or ALK Alterations