웨일코넬메디슨(Weill Cornell Medicine)의 연구원들은 상부 관 요도암 (UTUC)으로 알려진 요관 또는 신장으로 이어지는 소변 수집관의 암에 대해 현재까지 가장 포괄적인 분석을 수행했다. 원발성 종양과 전이성 종양의 특성을 비교한 이 연구는 이러한 공격적인 암의 생물학적 그리고 잠재적인 치료 방법에 대한 새로운 통찰력을 제공한다.

지난 3월 18일 네이쳐 코뮤니케이션(Nature Communications)에 게재된 이 연구에서 연구원들은 44개의 원발성 및 전이성 UTUC 종양의 조직 샘플을 조사했다. 단일 세포 해상도에서 단백질 표면 표지자를 시각화할 수 있는 기술을 사용하여 이러한 종양의 유전자 돌연변이와 유전자 활성 패턴을 비교하고 세포 유형을 매핑했다. 핵심적인 발견은 이러한 UTUC 종양의 기본적인 분자 특성, 즉 분자 하위 유형이 원발성에서 전이 단계로 진화하는 동안 대부분 안정적이라는 것이다. 이것은 UTUC 환자를 치료하는 종양학자들이 분자 하위 유형의 전이 유도 치료를 위해 원발성 종양 샘플의 분석을 종종 사용할 수 있음을 시사한다.

"우리가 만든 이 데이터 세트는 UTUC 생물학에 대한 독특한 통찰력을 제공하며 연구자들과 임상의들에게 중요한 자료가 될 것입니다."라고 웰 코넬 메디컬의 잉거너 정밀 의학 연구소의 병리학 교수이자 연구 병리학 책임자인 후안 미구엘 모세라 박사가 말했다.

웨일 코넬 메디슨의 산드라와 에드워드 마이어 암 센터의 일원이기도 한 모세라 박사는 의학 조교수이자 겔러트 패밀리 존 P. 레너드 웨일 코넬 메디슨의 M.D. 연구 학자인 비쇼이 팔타스 박사와 함께 연구를 공동으로 이끌었다. 이 연구의 제1 저자는 병리학 및 실험실 의학부와 영국 정밀 의학 연구소의 박사 후 연구원이었던 켄타로 오하라 박사다.

UTUC 종양은 방광 종양에 비해 드물며, 전체 요로상암의 5~10%를 차지한다. 또한 비교적 공격적으로 간주되며, 전이성 UTUC 종양은 특히 성공적으로 치료하기 어렵다. 연구진은 널리 인용된 2019년 연구에서 원발성 UTUC 종양의 분자 세부 사항을 조명했다. 이미 먼 장기로 전이된 전이성 종양의 특성에 대해서는 훨씬 덜 알려져 있다.

이 연구를 바탕으로 연구원들은 현재 연구에서 DNA와 RNA 배열 순서를 통해서 1차 및 전이성 샘플의 유전자 돌연변이와 유전자 활성 패턴을 매핑했다. 코넬 면역학 센터의 자금 지원으로 그들은 또한 Imaging Mass Cytometry라고 불리는 새로운 기술을 사용했다. 이 기술은 샘플의 개별 세포에 주요 표면 단백질에 레이블을 지정하여 세포 유형의 상세한 세포별 식별 및 공간 매핑을 가능하게 만든다.

웰 코넬 메디컬 센터의 병리학자이기도 한 모세라 박사는 "영상 질량 분석을 통해 종양 세포와 UTUC 종양 미세 환경을 구성하는 면역 세포와 같은 다른 세포 사이의 공간적 관계를 처음으로 탐구할 수 있었습니다."라고 말했다.

팔타스 박사가 이끈 2019년 연구는 원발성 UTUC 종양이 일반적으로 T 세포의 상대적인 부재를 특징으로 하는 특정 분자 아형에 속한다는 것을 밝혀 종양 미세 환경에서 면역 억제를 시사했다. 새로운 분석은 이 패턴을 확인하고 특정 환자의 전이성 UTUC 종양이 원발성 종양과 동일한 특성을 갖는 경향이 있음을 발견했다.

영국 정밀의학연구소 방광암 연구소장이자 미국 웨일 코넬 메디컬센터 마이어 암센터 소속인 팔타스 박사와 미국 뉴욕-프레즈비테리언/웨일 코넬 메디컬센터 종양학자는 "전이 종양에서 충분한 조직검사 조직을 얻을 수 없고 원발 종양의 분자 분석에 의존해야 하는 경우가 많으므로 RNA 발현에 기반한 분자 아형이 1차 단계부터 전이 단계까지 대체로 안정적이라는 것을 아는 것이 중요합니다. 이러한 종양에서 수십만 개의 단일 세포의 단백질 발현을 분석함으로써 다양한 세포 유형이 이러한 분자 아형에 기여하는 바와 암의 자연사에 걸쳐 어떻게 진화하는지 이해할 수 있었습니다."라고 말했다.

연구진은 전이성 UTUC 종양 세포가 원발성 종양에서 발견되지 않는 유전적 돌연변이를 가지고 있다는 것도 관찰했다. 이러한 차이는 화학 요법을 받는 환자들에게서 훨씬 더 컸으며, 이는 화학 요법이 일부 돌연변이를 유발했을 수 있음을 시사한다.

이 연구는 환자 결과를 개선하기 위해 고도로 개인화된 분자 유도 1차 및 전이성 UTUC 치료 전략을 위한 발판을 마련한다. 단일 세포 통찰력은 표적 치료법과 면역 조절 접근법의 개발을 가속화하고 UTUC 관리 환경을 변화시킬 수 있는 잠재력을 가지고 있다.

이번에 보고된 연구는 수상 번호 T32CA203702로 국립 보건원의 국립 암 연구소의 지원을 받았다. 또한 Starr Cancer Consortium으로부터 연구에 대한 후원을 받았다.

참조:
Kentaro Ohara, André Figueiredo Rendeiro, Bhavneet Bhinder, Kenneth Wha Eng, Hiranmayi Ravichandran, Duy Nguyen, David Pisapia, Aram Vosoughi, Evan Fernandez, Kyrillus S. Shohdy, Jyothi Manohar, Shaham Beg, David Wilkes, Brian D. Robinson, Francesca Khani, Rohan Bareja, Scott T. Tagawa, Madhu M. Ouseph, Andrea Sboner, Olivier Elemento, Bishoy M. Faltas, Juan Miguel Mosquera. The evolution of metastatic upper tract urothelial carcinoma through genomic-transcriptomic and single-cell protein markers analysis. Nature Communications, 2024; 15 (1) DOI: 10.1038/s41467-024-46320-w