체크포인트 차단 억제제로 알려진 항암제는 일부 암 환자에게 효과적인 것으로 입증되었다. 이 약물은 신체의 T 세포 반응에 브레이크를 걸어 면역 세포가 종양을 파괴하도록 자극하는 방식으로 작동한다. 일부 연구에 따르면 이러한 약물은 종양에 매우 많은 수의 돌연변이 단백질이 있는 환자에게 더 잘 작용하는 것으로 나타났다. 과학자들은 이러한 단백질이 T 세포가 공격할 수 있는 풍부한 표적을 제공하기 때문이라고 믿고 있다. 그러나 종양에 높은 돌연변이 부담이 나타나는 환자 중 최소 50%에서는 체크포인트 차단 억제제가 전혀 효과가 없다.

메사추세스공과대학(MIT)의 새로운 연구는 그 이유에 대한 가능한 설명을 보여준다. 연구진은 생쥐를 대상으로 한 연구에서 종양 내 돌연변이의 다양성을 측정하는 것이 전체 돌연변이 수를 측정하는 것보다 치료 성공 여부에 대한 훨씬 더 정확한 예측을 생성한다는 사실을 발견했다. 임상 시험에서 검증되면 이 정보는 의사가 어떤 환자가 체크포인트 차단 억제제의 혜택을 받을 것인지 더 잘 판단하는 데 도움이 될 수 있다.

"적절한 환경에서 면역 체크포인트 치료법은 매우 강력하지만 모든 암 환자에게 효과적이지는 않습니다. 이번 연구는 이러한 치료법의 효과를 결정하는 데 있어 암의 유전적 이질성이 역할을 한다는 것을 분명히 보여줍니다"라고 연구팀원 타일러(Tyler Jacks)박사는 말했다. 생물학 박사이자 MIT 코흐 암 연구소(Koch Institute for Cancer Research) 회원이다.

다양한 돌연변이
모든 유형의 암 중에서 소수의 종양에는 소위 높은 종양 돌연변이 부담(TMB)이 있다. 이는 각 세포에 매우 많은 수의 돌연변이가 있음을 의미한다. 이러한 종양 일부에는 DNA 복구와 관련된 결함이 있으며 가장 일반적으로 DNA 불일치 복구로 알려진 복구 시스템에 있다. 이 종양은 돌연변이된 단백질이 너무 많기 때문에 T세포가 공격할 수 있는 잠재적인 표적이 너무 많아 면역요법 치료의 좋은 후보로 여겨진다. 지난 몇 년 동안 미국 식품의약품안전국(FDA)는 TMB가 높은 여러 유형의 종양을 치료하기 위해 PD-1이라는 단백질을 차단하여 T 세포를 활성화하는 펩브롤리주맙(pembrolizumab)이라는 체크포인트 차단 억제제를 승인했다.

그러나 이 약을 투여받은 환자에 대한 후속 연구에서는 종양의 돌연변이 부담이 높음에도 불구하고 절반 이상이 잘 반응하지 않거나 단기간 반응만 보였다는 사실이 밝혀졌다. MIT 연구팀은 TMB가 높은 종양의 진행을 밀접하게 모방하는 마우스 모델을 설계하여 일부 환자가 다른 환자보다 더 잘 반응하는 이유를 조사하기 시작했다.

이 마우스 모델은 결장과 폐에서 암 발생을 촉진하는 유전자에 돌연변이를 가지고 있을 뿐만 아니라 종양이 발생하기 시작할 때 이러한 종양의 DNA 불일치 복구 시스템을 차단하는 돌연변이도 가지고 있다. 이 때문에 종양이 많은 추가 돌연변이를 생성하게 된다. 연구자들이 이 쥐들을 체크포인트 차단 억제제로 치료했을 때 그 쥐 중 어느 것도 치료에 잘 반응하지 않는다는 사실에 놀랐다.

"우리는 DNA 복구 경로를 매우 효율적으로 비활성화하여 많은 돌연변이를 일으켰다는 것을 확인했습니다. 종양은 인간 암에서 보이는 것과 똑같이 생겼지만 T세포에 더 이상 침투하지 않았으며 면역요법에 반응하지 않았습니다."라며 연구원 웨스트콧은 말합니다.

연구자들은 이러한 반응 부족이 종양 내 이질성(intratumoral heterogeneity)으로 알려진 현상의 결과인 것으로 보인다는 사실을 발견했다. 이는 종양에 많은 돌연변이가 있지만 종양의 각 세포는 대부분의 다른 세포와 다른 돌연변이를 갖는 경향이 있음을 의미한다. 결과적으로 각각의 개별 암 돌연변이는 "아클론성(subclonal)"이며, 이는 소수의 세포에서 발현된다는 의미이다.("클론" 돌연변이는 모든 세포에서 발현되는 돌연변이입니다.)

추가 실험에서 연구자들은 쥐의 폐 종양의 이질성을 변화시키면서 무슨 일이 일어났는지 조사했다. 그들은 클론 돌연변이가 있는 종양에서 체크포인트 차단 억제제가 매우 효과적이라는 것을 발견했다. 그러나 서로 다른 돌연변이를 지닌 종양세포를 혼합해 이질성을 높인 만큼 치료 효과가 떨어지는 것으로 나타났다.

"이는 종양 내 이질성이 실제로 면역 반응을 교란시키고 있으며, 클론성 종양이 있을 때만 강력한 면역 체크포인트 차단 반응을 얻을 수 있다는 것을 보여줍니다."라고 연구진은 전했다.

활성화 실패
이렇게 약한 T세포 반응은 T세포가 활성화될 만큼 특정 암성 단백질이나 항원이 충분하지 않기 때문에 발생하는 것으로 보인다고 연구진은 말합니다. 연구자들이 일반적으로 강한 면역 반응을 유도하는 서브클론 수준의 단백질을 포함하는 종양을 쥐에게 이식했을 때 T세포는 종양을 공격할 만큼 강력해지지 못했다.

연구진은 "심각한 T 세포 반응으로 이어질 강력한 면역원성 종양 세포가 있을 수 있지만 낮은 클론 부분에서는 완전히 잠복해 면역 체계가 이를 인식하지 못합니다. T 세포가 인식하는 항원이 충분하지 않기 때문에 프라이밍이 충분하지 않고 종양 세포를 죽이는 능력을 얻지 못합니다." 라고 말했다.

이러한 발견이 인간 환자에게까지 확장될 수 있는지 확인하기 위해 연구자들은 대장암이나 위암에 대해 관문 차단 억제제로 치료를 받은 사람들을 대상으로 한 두 가지 소규모 임상 시험의 데이터를 분석했다. 환자의 종양 서열을 분석한 결과, 종양이 더 균일한 환자의 경우 치료에 더 잘 반응한다는 사실을 발견했다.

연구진은 "암에 대한 우리의 이해는 시간이 지나면서 발전하고 있으며 이는 더 나은 치료 결과로 이어집니다. 암 진단 후 생존율은 첨단 연구와 임상 연구 덕분에 지난 20년 동안 크게 향상되었습니다. 우리는 각 환자의 암이 다르며 맞춤형 접근 방식이 필요하다는 것을 알고 있습니다. 맞춤 의학은 도움이 되는 새로운 연구를 고려해야 합니다. 우리는 암 치료가 일부 환자에게는 효과가 있지만 전부는 아닌 이유를 이해합니다."라고 말했다.

이번 발견은 또한 T 세포가 표적으로 삼을 수 있는 더 많은 돌연변이를 생성하기 위해 DNA 불일치 복구 경로를 차단하는 약물로 환자를 치료하는 것이 도움이 되지 않을 수도 있고 해로울 수도 있음을 시사한다고 연구진은 말했다. 그러한 약물 중 하나가 현재 임상 시험 중이다.

"원발 부위에 이미 많은 암세포가 있고 다른 암세포가 몸 전체에 퍼졌을 수 있는 기존 암을 돌연변이시키려고 하면 매우 이질적인 암 게놈 모음이 생성될 것입니다. 그리고 우리가 보여준 것은 다음과 같습니다. 이러한 높은 종양 내 이질성으로 인해 T 세포 반응이 혼란스러워지고 면역 체크포인트 요법에 전혀 반응이 없습니다."라고 연구원 웨스트스콧은 결과를 설명했다.

이 연구는 미국 국립 암 연구소(National Cancer Institute)의 코크 연구소 지원 보조금, 하워드 휴즈 의학 연구소(Howard Hughes Medical Institute) 및 데이먼 러니언 펠로우십 상(Damon Runyon Fellowship Award)의 지원을 받았다.