- 국립암센터 이호 교수팀, 서울대와 공동으로 ‘NR1D1’과 T 세포 항암면역 반응 상관관계 규명 -
국립암센터(원장 서홍관) 연구팀이 서울대 연구팀과 공동으로 T 세포 항암면역 증진을 통해 유방암 발생을 현격히 줄일 수 있는 전략을 제시했다. 유방암은 국내 여성암 발생률 1위로 2020년 전체 여성암의 약 21.1%를 차지한다. 우리나라는 여러 선진국과 마찬가지로 유방암 발생률이 높은 국가 중 하나인데 서구와 달리 폐경 전 발병률이 높은 편이다. 최근 표적치료제인 파프억제제(PARPi), 항체약물접합(ADC) 치료제인 엔허투(Enhertu), 면역항암제 키트루다(Keytruda) 등이 연이어 FDA 승인을 받으며 유방암 치료율과 생존율을 향상하는데 기여해오고 있다. 하지만 여전히 재발 환자, 항암제 내성 환자를 위한 새로운 치료 전략 또는 항암제 수요가 많은 상황이다.

국립암센터 국제암대학원대학교 이호 교수, 박미경 연구교수, 서울대학교 이미옥 교수, 가나리 박사 연구팀은 일주기 시계 유전자 ‘NR1D1(Nuclear Receptor subfamily 1 group D member 1, Rev-Erbα)’ 연구에서 유방암의 T 세포 항암면역 반응 효과를 높이는 새로운 치료 전략을 제시했다. ‘NR1D1’은 신체의 24시간 규칙적인 주기를 만드는 시계 유전자인데 국립암센터 연구팀이 이 유전자와 T 세포 항암면역 반응과의 관련성을 밝혀낸 것이다.

연구팀은 유방암 마우스 모델에서 NR1D1이 결손된 경우 유방암 발생과 폐 전이가 증가하는 반면 T 세포 매개 항암면역 반응은 감소한다는 사실을 알아냈다. 또한 NR1D1이 결손된 종양에서 세포독성 T 세포, 자연살해(Natural Killer, NK) 세포 등의 침윤이 감소한 반면 대식세포, 조절 T 세포 등 억제성 면역세포들의 침윤이 증가함을 규명했다.

이어 연구팀은 동물 및 세포 수준의 분석을 진행해 NR1D1에 의한 세포질 DNA 증가, cGAS-STING 신호전달 활성화를 통한 인터페론 분비 증가를 확인했다. 또한 NR1D1을 활성화하는 약물인 ‘SR9009’를 처리한 결과, 인터페론에 의해 매개되는 항암면역 효과가 상승해 유방암 발생과 폐 전이가 감소함을 확인했다. 결론적으로 NR1D1이 유방암을 억제할 수 있는 CD8+ T 세포에 의한 항암면역 효과를 극대화한다는 사실을 밝혀낸 것이다.

연구 논문의 교신저자인 이호 교수는 “NR1D1 유전자를 활용해 항암면역치료 효과성을 발견한 이번 연구 결과는 유방암 치료에 새로운 전략과 가능성을 시사한다”라며 “이번 연구 결과가 현재 활발하게 진행되는 항암면역치료 분야 연구와 개발의 중요 지표로 활용될 것”이라고 말했다. 이어 “이를 통해 향후 유방암 환자에게 최적의 치료법을 제공하고 유방암 환자의 생존율 향상에 기여하기를 바란다”라고 덧붙였다.

국립암센터 공익적 암연구사업, 한국연구재단, 국가마우스표현형분석사업의 지원으로 수행된 이번 연구의 결과는 미국암연구학회(AACR)에서 발간하는 국제학술지 Cancer Research(IF 11.2) 최신호에 게재됐다. 연구팀은 NR1D1을 표적으로 하는 치료 전략을 폐암을 비롯한 다른 암종에 적용하기 위한 후속 연구를 진행 중이다.

<용어설명>
인터페론 :
바이러스 침입 시 또는 다양한 병원체에 대한 면역계의 방어 활성을 돕고 병원체를 제거하기 위해 숙주세포에서 만들어지는 당단백질이다.

cGAS-STING 신호전달 :
세포질에 DNA가 존재한다는 것은 미생물, 바이러스 또는 세균에 의해서 감염이 되었음을 의미하는데, cGAS는 이와 같이 세포질에 존재하는 비정상적인 DNA를 인식하는 감염균 연관 패턴 인식 수용체이다. 이 과정에서 cGAS는 독립적으로 DNA와 결합한 후 ATP와 GTP를 이용하여 STING(인터페론 유전자의 자극기)을 활성화시키고 1형 인터페론을 유도하여 면역 반응을 일으킨다. 종양의 경우 암세포에서 파괴된 DNA로 인하여 세포질 내 DNA가 증가하게 되는데, 증가된 DNA는 cGAS-STING 신호전달에 의해서 암세포 파괴를 유도함이 알려져 있다. 세포 자체의 망가진 DNA가 세포질에 축적되면 자가면역 질환을 일으키기도 한다.

CD8+ T 세포 :
림프구의 한 종류이며, 세포독성(cytotoxic) T 세포 또는 킬러(killer) T 세포로도 불린다. CD8+ T 세포는 바이러스 등 항원에 감염된 세포, 종양 세포와 같이 제 기능을 상실한 세포 등을 제거하여 면역반응에 필수적인 세포독성 활동을 담당한다고 알려져 있다.