최근 연구에 따르면 남성은 나이가 들면서 일부 세포는 생물학적 남성이 되는 Y 염색체를 잃게 되며 이러한 손실은 암과 싸우는 신체의 능력을 방해할 수 있다. 최고의 과학 저널 네이쳐(Nature)에 발표된 이 연구는 Y 염색체의 손실이 암세포가 신체의 면역 체계를 회피하는 데 도움이 된다는 것을 발견했다.

연구자들은 그들의 연구를 바탕으로 임상의가 방광암을 앓고 있는 남성 환자를 위한 맞춤형 면역관문억제제 치료를 돕는 것을 목표로 종양에서 Y 염색체의 손실에 대한 테스트를 개발하고 있다. 이 연구는 처음으로 Y 염색체의 손실과 암에 대한 면역 체계의 반응 사이에서 이전에 만들어진 적이 없는 연결을 만들었다. Y 염색체의 손실로 인해 방광암 세포가 면역 체계를 벗어나 매우 공격적으로 성장할 수 있다는 사실을 발견했다.

이 연구의 주요 협력자에는 오하이오 주립 대학 종합 암 센터-제임스 암 병원 및 솔로브(Solove) 연구소의 박사 연구원 조나단 쉐퍼(Johanna Schafer)와 의학 종양학자이자 면역학자인 지하이 리(Zihai Li, MD, PhD)도 포함되었다.

인간의 경우 각 세포에는 일반적으로 한 쌍의 성염색체가 있습니다. 남자는 하나의 X 염색체와 하나의 Y 염색체를 가지고 있고 여자는 두 개의 X 염색체를 가지고 있다. 남성의 경우 방광암의 10~40%를 포함하여 여러 암 유형에서 Y 염색체의 손실이 관찰되었다. Y 염색체의 손실은 또한 심장병 및 알츠하이머병과 관련이 있다. Y 염색체는 특정 유전자에 대한 청사진이 들어 있다. 이러한 유전자가 방광 내벽의 정상 세포에서 발현되는 방식을 기반으로 연구자들은 암에서 Y 염색체의 손실을 측정하기 위한 점수 체계를 개발했다.

그런 다음 조사관은 두 그룹의 남성에 대한 데이터를 검토했다. 한 그룹은 근육 침윤성 방광암에 걸렸고 방광을 제거했지만 면역 관문 억제제로 치료받지 않았다. 다른 그룹은 임상시험에 참여하여 면역관문억제제를 투여받았다. 그들은 Y 염색체가 손실된 환자가 첫 번째 그룹에서 예후가 더 나빴고 후자에서 전체 생존율이 훨씬 더 높았다는 것을 발견했다.

왜 이런 일이 발생하는지 확인하기 위해 연구자들은 다음으로 실험용 쥐의 방광암 세포의 성장 속도를 비교했다. 면역 세포에 노출되지 않은 접시에서 암세포를 키우고 연구원들은 T-세포라고 불리는 일종의 면역 세포가 없는 생쥐에서 암 세포를 키웠다. 두 경우 모두 Y 염색체가 있거나 없는 종양은 같은 속도로 성장했다. 온전한 면역 체계를 가진 쥐에서 Y 염색체가 없는 종양은 온전한 Y 염색체를 가진 종양보다 훨씬 빠른 속도로 성장했다.

“면역 체계가 작용할 때만 성장 속도의 차이를 볼 수 있다는 사실이 방광암에서 Y 손실 효과의 핵심입니다."라고 연구원은 말했다. 아울러 "이러한 결과는 세포가 Y 염색체를 잃으면 T 세포가 고갈된다는 것을 의미합니다. 그리고 암과 싸울 T 세포가 없으면 종양이 공격적으로 자랍니다."라고 덧붙였다.

연구진은 인간 환자와 실험용 쥐에서 얻은 결과를 바탕으로 Y 염색체가 결손된 종양이 더 공격적이기는 하지만 더 취약하고 면역 체크포인트 억제제에 반응한다는 결론을 내렸다. 오늘날 환자가 이용할 수 있는 두 가지 주요 방광암 치료법 중 하나인 이 치료법은 T 세포 고갈을 역전시키고 신체의 면역 체계가 암과 싸울 수 있도록 만든다.

다행히도 이 공격적인 암은 면역 체크포인트 억제제에 온전한 Y 염색체를 가진 암보다 더 민감하다는 점에서 아킬레스건을 가지고 있다. 아직 발표되지 않은 예비 데이터는 Y 염색체의 손실이 또한 전립선암을 더욱 공격적으로 만든다고 연구진은 보고 있다.

"우리 연구자들은 Y 염색체의 손실이 종양 세포가 면역 체계를 회피하고 여러 장기에서 생존하기 위해 개발한 적응 전략이라고 가정합니다. 이 흥미진진한 발전은 암 생물학에 대한 우리의 기본적인 이해를 추가하고 앞으로 암 치료에 광범위한 영향을 미칠 수 있습니다."라고 연구원은 전한다.

연구자들이 Y 염색체 손실과 T 세포 고갈 사이의 유전적 연관성을 이해하는 데 도움이 되는 추가 연구가 필요하다. T세포 고갈을 예방하는게 중요한 관건이다. T 세포 고갈은 체크포인트 억제제로 부분적으로 역전될 수 있지만, 처음부터 발생하는 것을 막을 수 있다면 환자의 결과를 개선할 수 있는 많은 잠재력이 있기 때문이다. 또한 여성은 Y 염색체가 없지만 영향을 미칠 수 있다. Y 염색체는 X 염색체에 파라로그 유전자라고 하는 관련 유전자 세트를 포함하고 있으며 이들은 여성과 남성 모두에게 역할을 할 수 있다. 그 역할이 무엇인지 결정하려면 추가 연구가 필요하다.

”Y 염색체 손실의 중요성에 대한 인식은 인간 생물학의 모든 과학 연구에서 변수로 성별을 고려하는 것의 중요성에 대한 논의를 자극할 것입니다."라고 연구진은 전한다. "우리가 여기서 제공하는 근본적인 새로운 지식은 특정 암이 남성이나 여성에서 더 나쁜 이유와 이를 가장 잘 치료하는 방법을 설명할 수 있습니다. 또한 Y 염색체가 인간의 생물학적 성별을 결정하는 것 이상의 역할을 한다는 것을 보여줍니다."라고 덧붙였다.