면역체계 폭주가 위험한 상황으로 발전할 수 있어
그 환자는 성공적인 케이스였다. 인기 있는 새로운 암 치료제 덕분에 그의 진행성 흑색종이 사라졌기 때문이었다. 면역관문 억제제로 알려진 그 약물은 면역체계가 암세포를 찾아 파괴하도록 만들고, 이 경우에는 효과를 발휘했다고 그 환자를 치료한 매사추세츠 종합병원의 암 전문의인 케리 레이놀즈가 말했다. 그러나 약물을 주입한지 약 1달 뒤에 그의 몸에서 흑색종 세포는 발견되지 않았지만 64세인 그 환자는 상태가 아주 나빠서 병원에 입원했다. 그 약물이 그의 면역체계를 폭주하게 만들어 대장과 신경계를 망가뜨려 버렸다. 의사들이 그를 살리기 위해 3주 이상 노력을 했지만, 그는 압도적인 독성으로 사망했다. 레이놀즈는 그의 내력으로 마음이 괴로웠다. 우리는 어떻게 할 수가 없었다고 그녀는 말했다.

환자는 죽기 전에 자신의 경우에서 깨우치도록 레이놀즈에게 부탁했고 그녀는 그렇게 하기로 약속을 했다. 머지않아 2017년에 레이놀즈는 매사추세츠 종합병원에 심각한 면역요법 합병증 서비스를 설립했다. 그곳에서 면역학자 겸 유전체학자인 알렉산드라-클로에 빌라니가 같은 방향의 연구를 시작했고, 그래서 그들은 함께 이 획기적인 암 치료제로 면역체계에 합병증이 생긴 사람들을 치료하고 연구하게 되었다. 이 프로그램은 현재 확장 중이고 전 세계의 과학자들을 참여시키고 있다. 그들은 부작용에 대한 치료제들을 테스트하는 임상실험을 시작했다. 위험에 처한 사람이 누구인지를 예측하기 위한 컴퓨터 알고리듬을 개발하고 면역체계를 손상하는 원인을 이해하기 위해 세포들을 분석하고 있다.

자신의 어머니가 관문억제제로 목숨을 구했지만, 그 결과로 관절염이 생긴 후 이 분야로 진출한 빌라니는 관문억제 치료제의 광범한 사용이 이 연구를 더욱 긴급한 것으로 만들고 있다고 말했다. 우리는 10년 전에는 고칠 수 없는 환자를 고치고 있지만, 부작용으로 약을 사용하는데 제한을 받고 있다고 그녀는 말했다.

관문억제 투여받은 환자의 10% 정도가 면역 질환을 일으켜
관문 억제제를 투여받는 환자는 약 10%가 면역 독성으로 입원을 한다. 많게는 1%가 사망을 한다. 2021년도 연구는 관문억제제를 복용하는 사람은 약 40%가 빌라니의 어머니처럼 만성적인 합병증을 갖게 되어 흔히 관절염이나 내분비 기능장애가 생기는 것을 시사했다. 4개월밖에 못 산다면 그런 위험은 이해할 수 있다고 레이놀즈는 말했다. 진행이 덜 된 암일 때 위험의 정도가 변하고 의사들은 어떤 환자가 그런 치료로 이득을 볼 수 있는지에 대해 더 많은 정보가 필요하다.

오늘날에는 면역관문 억제제의 위험과 이득 간의 갈등이 특별히 심각하다. 이 약물이 미국에서 처음에는 전이성 흑색종 치료제로 승인된 후 11년이 지난 지금은 흑색종, 폐암, 유방암을 포함한 몇 가지 암의 초기에도 사용할 수 있게 되었기 때문이다. 미국에서는 암 환자의 40% 이상이 이 약물을 사용할 자격이 있고 이들 약물이 300억 불짜리 시장을 형성하고 있고 더 커지고 있다.

합병증은 표면적으로는 간염이나 대장염 같은 자가면역 질환과 유사하지만, 갑자기 생기는 점이 자가면역 질환과는 아주 다르다고 듀크 대학교의 내분비학자인 아프린 샤리프가 말했다. 관문억제제로 생긴 대장암이 있는 환자들의 대장 조직검사는 궤양성 대장염이나 크론병이 있는 환자들의 조직검사와 비교해서 중복되는 특징과 독특한 특징이 혼합된 것을 시사한다고 자신의 실험실에서 이 생태를 연구하고 있는 빌라니는 말했다.

관리 가능한 부작용도 있어
어떤 부작용은 만성적이지만 관리를 할 수 있다. 예를 들면 부신이나 갑상선의 기능장애는 매일 한 번씩 약물로 통제할 수 있는 듯하다고 밴더빌트 대학교의 흑색종 전문의인 더글라스 죤슨이 말했다. 다른 부작용은 파괴적이다. 예를 들면 관문억제제가 면역체계가 심장 근육을 망가뜨리는 심근염을 유발할 수 있다. 비록 다른 많은 면역 합병증보다는 아주 드물기는 하지만 심근염은 25~50%가 치명적이다.

면역 합병증이 생긴 환자는 대부분이 현재 스테로이드 제제를 복용한다. 그러나 스테로이드 제제는 관문억제제가 박차를 가하려는 암에 대한 공격을 방해할 위험이 있고 또 반드시 환자에게 도움이 되지도 않는 무딘 도구이다. 그래서 연구진은 더 나은 대응책을 찾고 있다. 파리에서는 소르본 대학교 심장병 학자인 죠-엘이 살렘이 관문억제제로 생긴 심근염을 치료하기 위해 T 세포의 활동을 교란하는 아바타셉트라는 관절염 치료제를 연구하고 있다.

연구진은 아직도 아바타셉트가 관문 치료의 이득을 방해하는지 여부를 결정하려고 시도하고 있지만 2019년에 살렘과 그의 동료들은 뉴잉글랜드 의학잡지를 통해 폐암과 심근염을 가진 여성을 종양이 더 진행하지 않게 하면서 아바타셉트로 성공적으로 치료했다고 보고했다. 뒤이어 살렘은 관문억제로 생긴 심근염의 생쥐 모델에서 아바타셉트로 성공적으로 치료가 된 것을 기술한 또 다른 논문의 공동 저자가 되었다. 이 논문의 책임저자는 엠디 앤더슨 암센터의 제임스 앨리슨으로 그는 관문억제제를 포함한 암 면역치료로 2018년에 노벨상을 수상한 2명의 과학자 중 1명이다.

살렘은 더 많은 환자에게 아바타셉트를 테스트하는 임상시험에 착수했다. 몇 가지 관문억제제와 아바타셉트를 제조하는 브리스톨 마이어스 스퀴브가 후원하는 또 다른 임상시험이 이번 달에 심근염 환자들을 모집하기 시작했다. 예비적인 아바타셉트의 결과는 더 강한 표적 치료에 대한 희망을 높이고 있고 또 면역 부작용을 추동하는 생태와 관문억제제의 암과 싸우는 능력을 분리할 수 있는 가능성에 대한 희망을 높이고 있다. 만약 그렇게 된다면 관문억제제의 효과를 저해하지 않으면서 이 약물의 위험을 관리하는 것이 훨씬 쉬워질 것이다.

이게 매사추세츠 종합병원에서 빌라니와 그녀의 실험실 요원들이 면역 부작용을 겪는 300명이 넘는 환자의 혈액과 조직 표본에 대해 많은 실험을 실시하고 있는 연구의 핵심이다. 연구진은 상이한 환자들의 합병증의 배후에 어떤 세포 개체군과 신호경로가 있는지를 밝히려고 희망한다. 빌라니는 다음과 같이 말했다. “우리는 관문억제제들의 좋은 점과 나쁜 점을 분리할 수 있는 것을 시사하는 일부 초기 결과를 갖고 있지만, 전체 상황은 복잡하다. 모든 환자에게 같은 면역 구성요소가 상향 조절되는 것은 아니다. 심지어 같은 독성을 나타내는 환자들에게서도 그러하다.“

그런 면역 지문은 환자의 건강이 악화하기 전에 다가오는 문제에 대한 조기 경보일 수가 있다. 면역 합병증은 치료받은 후 몇 주나 몇 달이 지난 후에 나타날 수가 있고 증상만 보고 항상 합병증인지 알 수도 없다. 초기 징후는 애매하고 피로감이나 체중감소나 식욕상실같이 암 환자들에게 흔한 것일 수가 있다고 샤리프는 말했다.

관문억제제 합병증 치료에 대한 알고리즘 개발
어떤 사람이 심각한 질병을 갖게 될는지를 더 정확히 예측하기 위해 샤리프는 듀크 대학교에서 관문억제제 합병증을 치료받은 환자 5천 명의 전자 건강 기록부 데이터에 근거를 둔 알고리듬을 개발했다. 관문억제제를 복용 중인 사람은 3주마다 혈액검사를 받는데, 샤리프는 실험실 결과에서 간 기능 같은 것이 갑자기 변하는 것과 같은, 독성을 예상하는 패턴을 알아냈다. 이 알고리듬은 또 흔히 암에 대해 더 효과적인 인기 있는 전략인 관문억제제들을 병용해서 복용하는 것과 같은 위험 요인들도 밝혔다. 위험이 낮은 것에는 자가면역 질환의 병력이 포함될 수 있다.

샤리프는 다음 달에 듀크 대학교의 일부 암 클리닉들에서 처음으로 알고리듬을 실제로 테스트하는 것을 희망하고 있다. 그녀는 알고리듬이 발생하는 독소를 정확하게 예측하고 의사들이 환자를 치료하는 방법에 영향을 미쳐, 아마도 의사들이 면역억제와 여타 치료법을 더 빨리 사용해서 입원을 막도록 해줄 수 있는지를 알아보고자 원한다. 처음에는 이 알고리듬이 환자의 병력과 실험실 검사 결과를 자세하게 수집할 것이지만 시간이 가면서 빌라니의 실험실이 연구하고 있는 분자구조를 통합시키기를 샤리프는 희망하고 있다.

환자들이 관문억제제를 복용하기 전에 미리 면역 부작용 위험이 아주 높은 환자를 특정해내는 것은 또 다른 미개척 분야이다. 지난 1월에 연구진은 의학잡지인 네이쳐 메디신을 통해 치료하기 전에 진행성 흑색종 환자에게서 채집한 혈액 속에 특정한 유형의 기억 T 세포가 다량 존재하는 것이 심한 면역 관련 합병증이 최대 8배나 더 높은 것을 예고해줄 수 있다고 밝혔다. 이제 연구진은 면역억제제를 복용하는 75명의 암 환자를 등록시켜 추적하면서 자신들의 예측 방법을 검증할 계획이다.

관문억제제 치료 방법의 길잡이가 될 수 있도록
그런 정보는 어떤 사람이, 특히 암 초기에, 관문억제제로 이득을 볼 가능성이 가장 큰가에 대한 자료와 결합하면, 치료 방법을 결정하는 길잡이가 될 수가 있을 것이다. 그러나 면역기능의 여러 가지 다른 표지자들이 부작용을 예측해줄는지를 알아보기 위해 그런 표지자들을 연구하는 죤슨은 신중하다. 나는 우리가 관문억제 치료를 그만두게 할만한 정말로 좋은 예측성 표지자를 발견할 것이라고 확신하지는 않는다고 그는 말했다. 그래도 여러 방향으로 진전이 있어서 앞으로 4~5년 안에 관문치료에 대해 사람들에게 어떻게 조언해야 할지에 대한 좋은 답변을 얻을 것으로 생각한다고 노스 캐롤라이나의 캐리의 생의공학 기술자인 죤 맥던은 말했다. 맥던은 최근에 매사추세츠 종합병원과 여타 기관들과 함께 신경학적 부작용의 정의를 개발하는 데 도움을 주고 그런 부작용을 겪는 환자들을 식별하기 위한 등록부를 후원하는 비영리 단체인 프로젝트 데이터 스피어의 전무이사이다.

그동안 보스턴에서는 레이놀드의 프로그램이 전공 분야를 망라해서 73명의 의사와 과학자들이 정기적으로 만나는 쪽으로 확대되었다. 매일 아침 빌라니와 몇 명의 실험실 요원을 포함한 소수의 사람은 연구에 참여한 매사추세츠 종합병원 암 환자들의 잠재적인 면역 합병증에 대해 통지를 받는다. 사망하기 전에 환자와 그 가족의 허락을 받아 1달에 약 1번씩 부검을 실시하고 빌라니의 실험실을 위해 조직을 채취한다. 흑색종으로 사망한 그 남성이 이 프로그램에서 처음으로 부검의 대상이었고, 레이놀드가 그 사람에게 약속한 것은 그녀의 마음에 생생하게 남아있다. 우리는 이 문제를 끝까지 파고들 것이라고 레이놀드는 말했다.

참조:
J. Couzin-Frankel "Researchers take aim at cancer drugs’ toxic side effects" Science 31 Aug 2022, doi: 10.1126/science.ade6777