암세포만 골라서 잡는 새로운 합성물
최근에 작은 집단의 직장암 환자가 실험적인 치료를 받은 후 암이 사라지는 일을 겪었다. 그건 뉴욕의 메모리얼 슬로언 케터링 암 센터의 의사들이 실시한 아주 작은 시험으로 환자들이 6개월 동안 도스탈리맙이란 약물을 복용하는 시험이었다.

시험이 끝날 때 모든 종양이 다 사라졌다. 이제는 또 다른 돌파구가 열려서 텍사스 대학교 달라스의 연구원인 안정모 박사가 합성한 새로운 합성물이 건강한 세포는 건드리지 않으면서 3중 음성 유방암을 포함한 치료하기 힘든 광범위한 암을 죽이는 것으로 밝혀졌다. 그는 지금까지 다른 약물들이 표적으로 삼지 않은 세포의 약점을 공략했다.

이 연구는 인간의 암 조직과 생쥐에게 이식한 인간의 암의 고립된 세포들을 대상으로 실시되었다. 논문의 공동 교신저자로 텍사스 대학교 달라스의 자연과학 및 수학 대학원의 화학과 생화학 부교수인 안 박사는 10년이 넘는 기간 동안 세포 속에서 단백질-단백질 상호작용을 표적으로 삼는 작은 분자들을 연구했다. 이전에 그는 치료에 내성이 생긴 유방암과 전립선암을 치료하는 잠재적인 치료 후보 물질을 개발했다.

이번 연구에서 안 박사와 그의 동료들은 그가 합성한 새로운 합성물인 ERX-41이 에스트로겐 수용체가 있는 유방암 세포와 그런 수용체가 없는 유방암 세포에 미치는 영향을 테스트했다. 지금은 에스트로겐 수용체 양성 유방암은 효과적인 치료제들이 있지만 삼중음성 유방암(TNBC)은 선택할 수 있는 치료제가 한두 개뿐이다. 삼중음성 유방암은 에스트로겐과 프로게스테론과 HER2(인간 표피성장인자 2)에 대한 수용체가 없다. 40세 이하의 여성들이 걸리고 다른 유형의 유방암보다 결과가 더 나쁘다.

에스트로겐 수용체와 관계없이 암세포만 골라서 공격하는 물질
안 박사는 다음과 같이 설명했다. “ERX-41 합성물이 건강한 세포는 죽이지 않지만, 암세포가 에스트로겐 수용체를 갖고 있는 것과는 관계없이 암세포를 제거해버린다. 실제로 에스트로겐 양성 세포를 죽이는 것보다 삼중음성 유방암 세포들을 더 잘 죽였다. 그게 그 당시에는 우리를 어리둥절하게 만들었다. 우리는 그게 삼중음성 유방암에 있는 에스트로겐 수용체 말고 무언가 다른 것을 표적으로 삼고 있는 것은 알았지만 그게 무엇인지 우리는 알지 못했다.” 머지않아 연구진은 ERX-41이 세포 단백질의 일종인 리소솜성 산 리파아제 A(LIPA)에 달라붙는 것을 발견했다. 리소솜성 산 리파아제 A는 - 단백질들을 처리하고 접는 세포 소기관인 - 소포체라는 세포 구조물에서 발견된다.

안 박사는 계속해서 다음과 같이 설명했다. “종양세포가 빠르게 성장하기 위해서는 많은 단백질을 만들어야만 하고 그게 소포체에게 스트레스를 일으킨다. 암세포들은 리소솜성 산 리파아제 A를 과잉 생산한다. 건강한 세포들보다 훨씬 더 많이 생산한다. ERX-41은 리소솜성 산 리파아제 A에 달라붙어 소포체 속에서 처리 중인 단백질을 방해하고, 그로 인해 소포체가 부풀어 올라 세포가 죽게 된다.”

연구진은 건강한 생쥐에 그 화합물을 테스트해보았고 나쁜 영향이 없는 것을 알았다. 그다음에 연구진은 인간의 암 종양을 이식한 생쥐에게 그 화합물을 먹였고 종양들이 작아졌다. 그 화합물은 또 종양을 절제한 환자들에게서 수집한 조직에 있는 암세포도 죽였다. 연구진은 ERX-41이 소포체의 스트레스가 높아진 - 치료하기 힘든 췌장암과 난소암과 교모세포종을 포함한 - 다른 유형의 암에도 효과가 있는 것을 발견했다.

안 박사는 다음과 같이 말했다. “우리가 정확하게 어떤 단백질이 ERX-41의 영향을 받는지를 추적하는 데 몇 년이 걸렸다. 그게 어려운 부분이었다. 우리는 여러 번 막다른 벽에 부딪혔지만 포기하지 않았다.” 그는 계속해서 다음과 같이 부언했다. “삼중음성 유방암은 특별히 교활하다. 젊은 여성들을 표적으로 삼고, 공격적이고 치료에 내성이 있다. 삼중음성 유방암 환자들에게 무언가 크게 달라질 가능성이 있는 것을 우리가 발견한 것에 대해 나는 정말로 기쁘다.”

참조:
X. Liu et al., "Targeting LIPA independent of its lipase activity is a therapeutic strategy in solid tumors via induction of endoplasmic reticulum stress" Nat Cancer. 2022 Jun 2. doi: 10.1038/s43018-022-00389-8.