위의 염증이 암성 변화를 보호하는 기능을 무력화 시켜
헬리코박터 파일로리 박테리아가 위를 감염시키면 그로 말미암아 위에 염증이 생기고 위암 발생 위험이 높아진다. 베를린의 샤리테 대학병원과 막스 델브뤽 분자의학 센터(MDC)의 연구진은 헬리코박터 파일로리 감염 중에 위선 내부에서 일어나는 특징적인 변화를 설명할 수가 있었다. 연구진은 건강한 위 조직의 세포분열을 제한해서 위를 암성 변화로부터 보호하는 새로운 메커니즘을 발견했다. 그러나 위의 염증이 그런 메커니즘을 무력화시켜, 세포들이 제멋대로 성장하게 만든다. 이 연구 결과는 위암의 새로운 치료 표적을 예고하는 듯하다.

전 세계 인구의 약 반을 감염시키고 있는 헬리코박터 파일로리는 인간의 만성적인 박테리아 감염의 가장 흔한 원인 중 하나이다. 이 박테리아는 위에 염증을 일으키고 위암의 발생 위험을 높일 수가 있다. 위의 내부를 보호하는 점막은 끊임없이 위산에 노출되기 때문에 1-2주마다 완전히 재생해야만 하고 그러면서도 많은 세포의 교체에도 불구하고 점막의 구조와 구성은 둘 다 그대로 유지해야만 한다. 논문의 마지막 저자인 마이클 시갈은 다음과 같이 설명했다. “지금까지 연구가들은 헬리코박터 감염이 위 점막의 위선 세포들에 직접적인 손상을 야기하고 또 그런 과정의 결과가 감염시의 위 병리인 것으로 추측했다. 실제로 우리 연구진은 이제 감염이 조직의 안정을 책임지는, 상이한 세포 유형과 신호들 간의 복잡한 상호작용을 교란하는 것을 발견했다고 시갈은 말했다.

시갈 교수의 주도하에 막스 플랑크 감염 생물학 연구소의 동료들과 함께 연구진은 복잡한 생쥐 모델을 사용해서 위선 내부에서 일어나는 변화를 관찰했다. 최신 영상 장비와 단일 세포 염기서열 분석 기술을 사용해서 연구진은 독특한 위선 세포들을 눈으로 볼 수 있게 만들어 분리할 수가 있었다. 그런 다음 그 세포들을 자세히 검사했다. 동물 모델의 필요성을 최소화하기 위해 그들은 또 장기 같은 조직을 갖춘 특별한 미세 구조물인 오가노이드(장기 유사체)도 개발했다. 연구진은 그런 초소형 위를 이용해서 위선의 많은 특징을 재현했다. 이 전략으로 그들은 위선 속에 있는 줄기세포에 대한 여러 가지 신호의 영향을 연구할 수가 있었다. 참고로 줄기세포는 많은 다른 세포 유형으로 분화하는 능력이 있다.

헬리코박터 감염은 만성염증을 일으켜 암 발생 전단계(전암성 병변)를 촉진한다
시갈 교수는 이렇게 설명했다. “우리는 이전에 생각했던 것처럼 - 위선을 둘러싸고 있는 1가지 세포 유형인 - 간질세포들이 선의 기계적인 안정성을 책임지고 있는 것만은 아닌 것을 발견했다. 그 대신에 그들은 선의 세포들의 행동에 큰 영향을 미치는 여러 가지 신호 분자들을 생산한다.” 그런 물질들에는 조직 성장에 중요한 역할을 담당하는 골 형태형성 단백질(BMPs)이 포함된다. 연구진은 선의 밑바닥을 둘러싸고 있는 간질세포들이 계속적으로 골 형태형성 단백질의 신호 경로를 방해해서 인접한 줄기세포들의 증식을 자극하는 것을 밝힐 수 있었다. 이와 대조적으로 선의 표면에 있는 간질세포들은 신호 경로를 활성화해서 세포 증식을 억제하는 것으로 드러났다. 그런 2가지 작용이 합쳐져서 신호의 변화도가 결정된다. 이 신호의 변화도가 줄기세포의 교체와 분화를 안내하고 선의 구조적인 안정성을 유지하는 기초로 작용한다. 헬리코박터 감염은 인터페론-감마 같은 염증 유발 물질의 방출을 야기한다. 이 염증성 사이토카인이 골 형태형성 단백질의 신호축을 방해해서 그 신호 활동이 줄어들게 되어 선의 줄기세포의 증식을 촉진하게 된다. 그 결과로 조직의 비대가 특징인 전암성 병변인 이상증식이 생긴다.

시갈 교수는 다음과 같이 요약했다. “우리 연구 결과는 감염으로 추동되는 염증반응이 이전에 생각했던 것보다 훨씬 더 뚜렷한 영향을 미치는 것을 보여준다. 인터페론-감마 같은 염증 유발 물질은 특징적인 항균 효과를 발휘할 뿐만 아니라 세포 증식과 조직의 줄기세포의 행동에도 영향을 미치고 그래서 조직의 항상성에 막 바로 영향을 미친다. 조직에 손상이 생긴 경우에는 세포 증식의 증가가 빠른 아묾을 촉진하기 때문에 유용할 수 있다. 그러나 헬리코박터 감염과 관련된 만성 염증인 경우에는 그게 전암성 병변의 발생을 촉진할 수 있다.” 면역체계와 위의 줄기세포 간의 상호작용을 관장하는 신호 경로들은 또 다른 기관들에서도 의미가 있는 것으로 입증될 수도 있을 것이다. 그 자체로 신호 경로들은 암 예방과 재생의학에서 새로운 치료 표적이 된다.

참조:
M. Kapalczynska et al., "BMP feed-forward loop promotes terminal differentiation in gastric glands and is interrupted by H. pylori-driven inflammation" Nat Commun. 2022 Mar 24;13(1):1577. doi: 10.1038/s41467-022-29176-w.