유전자 돌연변이가 암을 유발하고 발전시키는 원인에 대한 측정 방법 만들어
암은 나이를 먹으면서 생기는 자연스러운 돌연변이(이게 불운이다)와 담배, 자외선, 바이러스 같은 발암물질에 대한 환경적인 노출이 결합된 결과로 생긴다. 그러나 더 뚜렷한 원인들에 비해 운이 끼어들 상대적 비중에 대해서는 오랫동안 활발한 논쟁만 있었다. 그런 구분은 암 예방과 관련이 있으므로 중요하다. 즉 만약 암이 주로 유독한 물질에 노출되어 생긴다면 공중보건 노력은 그런 노출을 회피하는 전략에 집중될 수밖에 없을 것이다. 그러나 만약 암이 주로 무작위적인 돌연변이로 생긴다고 한다면 암을 예방하기 위해 할 수 있는 것은 거의 없으니, 조기 발견과 치료에 노력을 집중할 수 밖에 없을 것이다.

이제 일단의 연구가들이 어느 정도의 수학적 정밀성을 갖고 이 논쟁을 취급했다. 예일 대학교의 생물 통계학자 겸 진화 생물학자인 제프리 타운센드와 에마뉴엘 대학의 빈센트 카나타로와 예일 대학교의 제프리 만델이 야생 집단의 자연선택 진화 모델에서 영감을 얻어 종양에서 개개의 점 돌연변이(단 한개 DNA 문자에 생긴 변화)가 종양의 성장을 추동하는 데 얼마나 많은 기여를 하는 지 축정하는 방법을 고안해냈다.

종양의 내부에는 항상 많은 유전자 돌연변이가 있지만 그중에서 오직 작은 일부만 암 성장을 추동한다. 나머지는 해가 없는 “승객” 돌연변이들이다. 담배 연기나 자외선 같은 발암물질에 노출되어 생긴 독특한 돌연변이 형태에 대한 기존의 지식을 이용해서 이들 연구진은 발암물질로 생기는 추동성 돌연변이의 비율과 정상적인 세포분열 과정에 일어난 DNA에 생긴 우발적인 변화의 비율을 산정할 수가 있었다.

생활환경과 바이러스가 암을 일으키는 주된 원인
최근에 발표된 이 연구에서 연구진은 이 방법을 사용해서 24가지 종류의 주요한 암의 점 돌연변이의 원인들을 조사했다. 그들은 각각 종류별로 얼마나 많은 암 추동 돌연변이가 “나쁜 운”과 연관되어 있는지를 산정할 수가 있었다. 역학적인 연구들의 결과와 마찬가지로 그들은 흑색종과 폐암과 방광암과 자궁경부암은 자외선이나 담배나 혹은 인유두종 바이러스 같은 발암물질에 대한 노출이 주로 원인인 것을 발견했다. 그 반면에 뇌와 척수에 생기는 종양인 교모세포종과 선암종인 전립선암은 주로 나이를 먹으면서 축적되는 내인성 돌연변이의 결과로 생긴 것을 발견했다.

콜로라도 대학교 의대의 암 연구가로 이 연구에 참여하지 않은 제임스 데그레고리는 다음과 같이 말했다. “이 연구는 한 걸음 더 나아갔다. 흡연이나 자외선 등의 작인이 실제적인 추동성 돌연변이에 개별적으로 기여하는 것을 더 잘 산정하도록 해주기 때문이다. 예를 들면 5개의 운전자(추동) 돌연변이가 있는 폐암에 걸렸다고 생각해보자. 그중 3개가 흡연 지문을 분명히 갖고 있다면 그런 돌연변이는 직접적으로 흡연 때문에 생긴 것이다.”

장기간에 걸쳐서 (정해진 코스를 벗어나서) 이탈할 수 있는 곁길이 많다고 다나-파버 암 연구소의 암 연구가 겸 종양학자로 이번 연구에 참여하지 않은 라메엔 베로우킴이 말했다. 왜냐면 사람들이 정해진 어떤 유형의 암에 상습적으로 돌연변이를 일으키는 유전자들이 암 발생에 기여하는 것이 분명하다고 추측했지만 실제로는 그런 돌연변이들이 단순한 승객 돌연변이인 것을 발견하기 때문이다. 상이한 돌연변이 과정들의 지문들을 이해하는 것이 중요했지만 베로우킴과 그의 동료들은 암이 자라도록 만드는 작은 집단의 돌연변이에 흥미를 갖고 있다.

그런 이유로 정해진 어떤 암의 결정적인 원인들을 파악하는 것은 쉽지 않았다. 그리고 지금까지도 논의가 종양 발생에 기여했는지도 모르는 위험 요인들에 집중되었다. 타운센드는 자신의 연구진의 새로운 접근법이 정해진 환자의 종양에 있는 추동성 돌연변이들의 근인들을 파악하는 데 사용될 수 있고 따라서 환자들과 의사들이 암 진단을 받은 후 직면하는 가장 어려운 문제 중 하나 즉 왜 내가 걸렸는가라는 문제에 대해 더 정확한 답변을 주게 될 것이라고 말했다.

이 연구의 1가지 단서는 연구진이 세포가 암세포가 되면서 세포 속에 흔히 발생하는, 염색체의 대규모 재배열이나 혹은 유전자의 복제 수 증가가 아니라, DNA의 단 한개 문자 즉 뉴클레오티드의 돌연변이들에만 오로지 초점을 맞춘 것이다. 그 이유는 연구진이 자신들의 진화적 모델에서 그런 대규모 돌연변이들의 선택적인 영향을 수량화하는 방법을 갖지 못했기 때문이다. 그들은 현재 그 문제를 다룰 방법을 개발하고 있다. 암세포 유전체에서 그런 대규모 돌연변이들은 무시할 수 없을 정도이다. 왜냐면 어떤 암에서는 1,000만 뉴클레오티드당 100만 개가 점 돌연변이를 겪지만 3개 중 1개가 염색체 재배열이나 혹은 복제 수 증가에 연루된다고 베로우킴이 말했다. 아직도 그런 대규모 재배열이 암 성장에 얼마나 많이 기여하는지는 분명치가 않다. 개별적인 암에 대한 대규모 재배열이 아직도 수량화되지 않았기 때문이다.

생활환경이 인체의 대사환경을 변화 시킬 수 있어
타운센드는 연구진이 유전체 내의 그런 대규모 변화를 고려하지 않았기 때문에 이번 연구 결과가 제한적인 것을 인정했다. 그는 이렇게 말했다. “내인성 요인들과 대조가 되는, 환경적인 노출로 생긴 점 돌연변이의 비율이 다른 유형의 이런 돌연변이들과 대체로 같고 따라서 결론도 대체로 동일한 것이 가능하다. 그러나 그런 가정은 여전히 확증돼야만 한다. 우리는 앞으로도 연구를 할 것이고 이번 연구는 시작일 뿐이다.”

게다가 암에서 인과관계를 밝히는 것은 여전히 복잡한 문제이다. 만약 암을 추동하는 돌연변이가 발암물질에 노출된 지문을 갖고 있지 않다고 해서 그게 곧 그 발암물질이 암에 기여하지 않은 것을 의미하지는 않는다. 그건 그 발암물질이 그 돌연변이에 기여하지 않은 것을 의미한다고 데그레고리는 지적했다. 환경적인 노출이 돌연변이가 된 세포의 환경을 바꾸어서 암 발생을 촉진하는 간접적인 원인이었을는지도 모른다고 그는 주장했다. 예를 들면 흡연이 흡연자의 폐의 환경을 바꾸고 그래서 그 폐 속에 있는 돌연변이가 된 세포가 건강한 비흡연자의 폐의 동일한 세포와는 다르게 행동했을는지도 모른다. 세포의 환경이 세포의 행동과 증식 능력에 영향을 미칠 것이다.

타운센드는 그런 상황이 중요하다는 것에 동의했다. 마찬가지로 비만이나 운동이나 음주가 돌연변이를 직접 유발하지는 않을 수도 있지만 그런 요인들이 몸속의 대사환경을 바꾸어서 암 위험을 바꿀 수도 있다. 더 큰 이런 상황을 미래의 연구에서 다룰 필요가 있을 것이다. 더 많은 암 유전체의 염기서열이 밝혀지면서 미래의 연구는 또 더 많은 종류의 암을 연구하게 될 것이다.

주변 환경의 오염이 암을 일으키는 주된 요인이라는 점을 밝힐 수 있어
그런 한계에도 불구하고 이 새로운 방법은 치료에 대한 암의 내성이란 오래된 문제에 대해 통찰을 제공할 수가 있을 것이다. 흔히 종양이 처음에는 치료에 반응하지만 어느 정도 시간이 지나면 재발한다. 이는 많은 항암 화학요법 제제가 돌연변이 유발성이기 때문이다. 바라는 것은 돌연변이가 양호한 DNA 수리 메커니즘이 흔히 결여된 암세포에게 건강한 세포보다 더 큰 타격을 줄 것이라는 것이다. 그러나 치료제로 생기는 그런 돌연변이들 중 어떤 것은 종양이 치료제에 대한 내성을 발전시킬 수 있게 해주는 듯하다. 연구진은 정해진 종양에서 치료제로 생긴 어떤 돌연변이들이 그런 치료제에 대한 내성의 원인이 되는지를 정확하게 파악하고 그래서 치료제들을 어떻게 결합하거나 어떤 순서로 사용해야 할지 혹은 피해야 할지를 밝히기 위해 최근에 진화 모델을 사용했다.

이전에는 가능하지 않았던 일인, 개개의 환자 수준에서 무엇이 암을 유발하는지를 다루는 이 방법의 능력은 그것이 법적인 문제에 엄청나게 유용할 수 있을 것이라고 연구진은 말했다. 예를 들면 어떤 지역사회에서 집중적으로 발생한 암이 공해에 노출되어 생겼는지 아니면 인근의 유독한 폐기물 처리장 때문에 생겼는지를 증명하는 것은 보통 아주 어렵다. 그러나 이 방법을 사용해서 암 환자들의 종양을 살펴보면 노출과 환자의 특유한 종양 간의 인과적인 연관성을 입증할 수도 있을 것이고, 이는 법적 책임에 영향을 미칠 수가 있다.

타운센드는 다음과 같이 말했다. “만약 이 방법이 과거에 담배 관련 소송이 진행 중일 때 이용할 수가 있었더라면, 이들 환자의 종양 전부에 담배를 태운 지문이 있다고 말할 수가 있고 그게 그냥 부작용이라고 말할 수가 없어서, 이 방법이 믿기 힘들 정도로 유용했을 것이다. 종양과 그 종양을 유발한 돌연변이원 간의 직접적인 연관성을 밝히는 것은 멋진 일이다.”

참조:
V. L. Cannataro et al., "Attribution of cancer origins to endogenous, exogenous, and preventable mutational processes" Mol Biol Evol. 2022 Apr 26. DOI: 0.1093/molbev/msac084