박테리아는 종양의 최초 생성과 성장에 관여
결장암은 가장 흔한 유형의 암 중 하나이다. 특히 진행성 결장암인 경우 여전히 치료는 주로 전통적인 화학요법에 의존한다. 면역요법이라는 신세대 암 치료법은 작은 하위 집단의 결장암에만 효과가 있다. 세바스티안 차이스시그 교수가 이끄는 드레스덴 공대 과학자들은 이제 결장암을 치료하는 새로운 면역요법을 위한 유망한 표적물인 단백질들을 확인했다. 그들의 연구 결과는 또 결장암 발생에 있어서 장내 박테리아의 중심적인 역할을 분명하게 보여준다.

우리 몸은 자연적으로 악성 세포들을 제거할 수 있다. 우리의 면역체계는 매일 몸속의 돌연변이를 일으킨 세포들을 찾아내어 파괴하는 듯하다. 그러나 때때로 악성 종양이 면역체계로부터 자신을 숨기는 방법을 찾아낼 수가 있다. 그런 세포들은 면역세포가 자신을 위협으로 인식하는 것을 방해하는 분자 신호를 개발해낸다. 바로 이런 이유로 암세포들이 증식하고 성장해서 종양이 될 수가 있는 것이다. 그런데 이런 과정의 분자 메커니즘을 이해하게 되면서, 새로운 치료법인 소위 면역요법들이 개발된 것이다. 그런 치료법은 환자의 면역체계를 작동시켜 종양을 공격하고 종양의 성장을 억제할 수가 있다.

그러나 유감스럽게도 현재의 면역요법들이 모든 유형의 암에 효과가 있는 것은 아니다. 가장 흔한 암에 속하는 대장암은 대부분이 그런 치료에 반응을 하지 않는다. 이제 드레스덴 공대의 연구진은 결장암이 면역체계로부터 자신을 숨길 수 있도록 해주는 새로운 경로를 찾았다. 그런 연구 결과가 차세대 면역요법을 개발하려는 목표를 향해 나아가는 잠재적인 첫발을 내딛도록 해준다.

특정 단백질을 차단하면 종양은 성장이 멈추거나 느려져
암세포의 표면에 있는 특별한 신호가 면역세포를 억제시킨다. 그런 신호들을 관문 단백질이라 부른다고 연구진을 이끄는 드레스덴 공대의 대학병원과 재생요법 센터의 세바스티안 차이스시그 교수가 말했다. 현재의 면역요법들은 관문 억제제라는 약물을 사용해서 알려진 소수의 관문 단백질을 공격한다. 유감스럽게도 그런 치료 방법이 결장암 성장에는 아주 제한적인 영향만 미친다. 그로 인해 결장암을 면역요법으로 치료할 수 있는 더 유망한 표적물이 될 수 있는 다른 관문 단백질은 없겠냐는 의문이 제기된다고 연구진의 일원인 케네트 퓨커 박사가 말했다.

연구진은 결장암 표본들을 분석해서, 종양 세포에는 있지만 건강한 조직에는 없는 신호 단백질들을 찾아보았다. 2개의 단백질이 그들의 시선을 끌었다. CB7H3와 B7H4가 결장암 세포에는 다량 존재했지만 건강한 조직에서는 거의 발견되지 않았다. 퓨커 박사는 다음과 같이 말했다. “우리는 대장암 세포에서 CB7H3와 B7H4를 차단해보았다. 그 결과는 놀라웠다. 이들 신호가 무력화된 종양 조직은 성장이 아주 느려졌거나 혹은 심지어 줄어들었다. 이제는 면역세포가 암 조직으로 침입해서 종양 세포들을 장악하기 시작하는 것을 우리는 관찰했다.”또 추가적인 검사로 B7H3 단백질과 B7H4 단백질이 실제로 관문 단백질로 작용하는 것을 확인했다. 차이스시그 교수는 그런 신호들을 차단하니 갑자기 면역체계가 종양 세포를 공격하게 되었다고 덧붙여 말했다.

연구진은 B7H3와 B7H4가 원발 대장암뿐만 아니라 간으로 전이한 암에도 존재하는 것을 발견했다. 이들 단백질을 차단하니 원발 종양뿐만 아니라 전이 암의 성장도 느려졌다. 연구진은 그렇게 치료받은 일부 생쥐는 전이가 되었는데도 불구하고 장기간 생존하는 것을 관찰했다.

연구진은 결장암이 면역세포를 방해하는 능력을 개발하도록 해주는 일련의 광범위한 연속적인 사건의 특징을 밝혔다. 그들은 그런 과정에서 장의 벽을 부수는 것이 결정적인 단계인 것을 밝힐 수가 있었다. 종양이 발생하는 곳에 있는 장벽이 부서지면 평소 장에 존재하는 박테리아가 갑자기 주변의 조직으로 들어갈 수 있다. 그게 대장암 발생에 있어서 중요한 초기 사건으로 여겨진다. 이제 차이스시그 교수의 연구진은 그런 박테리아의 탈주가 면역체계에 들키지 않고 숨어있던 결장암 세포들에게 최초의 방아쇠로 작용하는 것을 밝힐 수가 있었다.

퓨커 박사는 다음과 같이 설명했다. “우리는 조직 속에 있는 세포들이 침입하는 박테리아들을 탐지할 수 있는 것을 발견했다. 그것이 일련의 연속적인 사태를 유발했다. 그 결과로 생기는 세포들 간의 분자적인 교신이 결국은 암세포들이 자신들의 표면에 B7H3와 B7H4를 표출시켜 면역체계로부터 자신을 숨기도록 해준다.” 연구진은 또 광범위 항생제를 사용해서 침입하는 장내 박테리아를 파괴하는 것이 종양의 크기를 줄이고 간 전이암의 크기도 감소시키는 것을 밝힐 수 있었다. 차이스시그 교수는 이렇게 말했다. “우리 연구 결과는 결장암에서 미생물군과 종양 성장 간에 새로운 연관이 있는 것을 보여준다. 우리는 앞으로 이런 측면에 대해 더 집중해서 연구하고 싶다.“

이번 연구의 결과는 주로 생쥐에 대한 연구에서 나왔지만, 인간을 위한 미래의 암 치료법에 대해 유망한 전망을 제시해준다. 차이스시그 교수는 다음과 같이 설명했다. “인간 표본에 대한 우리의 분석은 B7H3와 B7H4가 인간의 결장암 세포에도 존재하고, 그런 단백질의 존재가 결장암 환자들의 결과가 더 나쁜 것과 상관관계가 있는 것을 보여주었다. 또 그런 단백질은 인간의 건강한 조직에서는 거의 발견되지 않는데, 이는 그런 조직은 표적으로 삼아도 안전한 듯한 것을 시사한다. 우리는 우리의 연구가 미래에 인간의 결장암에 있는 B7H3와 B7H4를 표적으로 삼는 치료의 효과를 다루는 새로운 연구들의 기초로 이용될 것을 희망한다.”

참조:
K. Peuker et al., "Microbiota-dependent activation of the myeloid calcineurin-NFAT pathway inhibits B7H3- and B7H4-dependent anti-tumor immunity in colorectal cancer" Immunity. 2022 Mar 29;S1074-7613(22)00131-5. doi: 10.1016/j.immuni.2022.03.008.