병원성 유전자 변이, 실제 질병 유발할 가능성 7% 정도로 낮아
유전자 검사에서 양성 반응이 나왔다고 생각해보자. 의사는 당신은 유방암이나 당뇨병 같은 질병을 일으킬 가능성을 높이는 것으로 알려진 병원성 유전자 변이나 혹은 DNA 염기서열을 갖고 있다고 말한다. 그러나 그런 가능성이 정확히 얼마일까? 10%? 50%? 아니면 100%? 지금으로는 답변을 쉽게 할 수 있는 문제가 아니다.

이 문제를 다루기 위해서 마운트 시나이 병원의 아이칸 의대 연구진은 2개의 대규모 인체자원 은행에 수록된 수천 명의 DNA 염기서열과 전자 건강기록 데이터를 분석했다. 그들은 병원성 유전자 변이가 실제로 질병을 유발할 가능성은 상대적으로 낮아서 전체적으로 약 7%인 것을 발견했다. 그럼에도 불구하고 그들은 유방암과 관련이 있는 변이와 같은 어떤 변이는 질병 위험이 광범한 것과 연관이 있는 것도 발견했다.

이와 같은 연구 결과는 유전자 변이와 관련이 있는 위험을 보고하는 방법을 바꾸고, 언젠가는 의사들에게 유전자 검사 결과를 해석하는 방법을 제시해주는 데 도움이 될 수 있을 것이다. 아이칸 의대 유전학과의 유전체학 부교수로 찰스 브론파만 개인맞춤 의학 연구소의 일원인 론 두 박사는 이렇게 말했다. “이번 연구의 주목적은 - 알려진 병원성 유전자 변이가 질병에 대한 개인의 위험에 미치는 영향을 양적으로 평가하는 - 유용하고 진보적인 통계를 내놓는 것이었다.”

지난 20년 동안 과학자들은 갖가지 질병을 유발할 수 있는 수십만 개의 변이를 발견했다. 그러나 그런 발견의 성질로 인해 개별적인 유전자 변이별로 질병이 생길 진짜 위험을 평가하거나 혹은 위험에 대한 통계를 내놓는 것이 어려웠다. 지금까지는 대부분의 평가가 - 어떤 질병에 대한 병력이 있거나 혹은 질병 특이적 클리닉에 등록된 - 소수의 피험자가 연루된 연구들에만 근거를 두었었다. 그러나 무작위로 선정한 대규모 집단을 사용하지 않는 연구들은 변이로 생기는 위험을 과대평가할 수도 있다.

이 연구에서 연구진은 72,434명의 대규모 DNA 염기서열 데이터를 뒤져서 37,780개의 알려진 변이가 있는지를 찾아보고, 그런 다음에는 상응하는 질병 진단을 받았는지를 알아보기 위해 개개인의 건강 기록을 뒤졌다.

이 광범위한 조사에는 마운트 시나이 병원의 BioMe 인체자원 은행 프로그램에 참여한 29,039명과 영국 인체자원 은행에 참여한 사람의 일부인 43,395명이 연루되었다. 이 연구는 두 박사의 실험실의 박사과정 학생인 레인 포레스트가 주도했다. 그는 국립 건강 연구소의 학사 후 2년 과정의 일부로 체험한 이전의 임상 경험에서 영감을 얻었다.

포레스트는 다음과 같이 설명했다. “이번 연구에 대한 아이디어는 브레인스토밍 세션에서 나왔다. 두 박사와 나는 질병 위험을 분류하는 더 나은 시스템의 필요성에 대해 논의했다. 현재 변이들은 병원성이나 양성 같은 광의의 용어로 분류한다. 내가 클리닉에서 알게 된 것은 이런 용어는 애매하다는 것이다. 그때 우리는 DNA 염기서열 데이터를 전자 건강기록과 연결하는 인체자원 은행들이 그런 필요성을 다룰 수 있는 절호의 기회가 될 수 있는 것을 깨달았다.”

최초의 연구 결과는 자신들의 데이터 세트에 있는 157개 질병이 병원성이나 혹은 기능상실로 규정지어진 5,360개 변이와 연결되어질 수가 있는 것으로 나타났다. 대체로 변이가 질병 진단과 관련된 침투도, 즉 가능성은 낮았고 구체적으로는 6.9%였다. 변이를 가진 사람의 질병에 걸릴 위험이 그렇지 않은 사람보다 증가한 것을 말하는 평균적인 위험 차도 마찬가지로 낮았다.

유방암 유전자 BRCA1, BRCA2 병원성 변이 침투도 38%로 높아
두 박사는 이렇게 말했다. “처음에 나는 연구 결과에 아주 놀랐다. 우리가 발견한 위험은 내가 예상했던 것보다 더 낮았다. 낮은 위험도가 나타난 결과는 우리가 유전자 변이들의 위험을 분류하는 방법에 대해 의문을 제기한다.”

이와 같은 연구 결과에도 불구하고, 어떤 유전자 변이와 관련이 있는 위험은 여전히 높다. 예를 들면 유방암 유전자인 BRCA1과 BRCA2의 병원성 변이들은 둘 다 개별적으로는 침투도가 0%에서 100% 사이에 분포하지만 평균적인 침투도는 38%였다. 추가적인 연구 결과들은 인체자원 은행을 이용하는 또 다른 이점을 보여주었다.

일례로 연구진은 제2형 당뇨병과 유방암이나 전립선암같이 나이와 관련이 있는 질환과 관련이 있는 개별적인 변이의 위험을 계산할 수가 있었다. 평균적으로 이런 변이의 침투도는 70세 이상 사람들의 경우 약 10%였고 20세 이상의 사람은 약 8%였다. 또 연구진은 어떤 변이는 그 유무가 그 사람의 종족에 달려있는 것을 발견했고 비유럽 혈통 사람들에게서 특유하게 발견되는 변이를 100개 넘게 확인했다.

마지막으로 연구진은 이 연구가 보고한 위험을 과소평가하거나 과대평가했을 수도 있는 몇 가지 잠재적인 방법을 나열했다. 더 많은 연구를 실시할 필요가 있지만, 우리는 이 연구가 언젠가는 의사들과 환자들이 더 정확한 진단을 내리기 위해 필요한, 정확하고 뉘앙스가 있는 정보를 의사들과 환자들에게 제공하는 목표를 향해 내딛는 좋은 첫걸음으로 여긴다고 두 박사는 말했다.

참조:
I. S. Forrest et al., "Population-Based Penetrance of Deleterious Clinical Variants" JAMA, 2022; 327 (4): 350 DOI: 10.1001/jama.2021.23686