금속 촉매작용으로 체내에서 전구 약물 활성화 개발
일본에서 가장 큰 종합 연구 기관인 RIKEN(이화학연구소) 산하 선구적 연구를 위한 클러스터(CPR)의 국제적인 연구진은 몸속에서 항암 약물을 조립하는 금속 촉매를 사용해서 생쥐의 암을 성공적으로 치료했다.

이 연구는 정맥을 통해 성분을 주입해서 항암물질들이 필요한 곳에서 해당 물질을 만들어내는 치료를 위한 생체 내 합성 화학 작용에 대한 최초의 보고이다. 이 기술은 무차별적인 조직 손상을 피하기 때문에 암 치료에 상당한 영향을 미칠 것으로 예상된다.

암세포를 죽이는 효과는 차치하고, 항암 화학요법에 대한 주요한 도전은 인체에 미치는 유독한 부작용을 어떻게 줄이는가이다. 암세포를 손상시킬 수 있는 약물은 비암성 세포도 손상시킬 수 있다. 또한 화학요법의 부정적인 부작용은 영구적이고 허약하게 만드는 손상을 유발할 수 있다. 부작용을 줄이는 현재의 방법에는 암 조직에 항암 약물을 선택적으로 투여하는 것(약물 전달)과 비독성 화합물을 암 조직의 부근에서 독성 화합물(전구약물)로 변환시키는 것이 포함된다.

이번 연구를 주도한 이화학연구소 산하 CPR의 카추노리 다나카는 전이 금속 촉매작용을 사용해서 체내에서 전구 약물을 활성화시키는 방법을 개발했다. 촉매는 유기체에 주입하면 글루타티온 같은 항산화제가 약물을 파괴해버리기 때문에 보통은 아무런 영향도 못 미친다.

단백질 속의 특별한 주머니에 전이 금속 촉매를 집어넣어서 다나카와 그의 동료들은 이 문제를 피하고 생체 내의 촉매작용을 안정시켜서 몸속에서 화학반응이 효과적으로 진행하도록 만들 수가 있었다. 이 기술이 작동하기 위해서는 촉매가 선택적으로 암을 찾아가야 할 필요가 있다.

그들이 실시한 이전의 연구들에서처럼 연구진은 암에 달라붙는 당분자 사슬들을 운반 단백질의 표면에 붙여서 촉매가 암을 표적으로 삼도록 만들었다. 이 기술을 사용해서 다나카의 연구진은 암 성장과 전이를 억제하고 부작용을 줄이는 데 성공했다.

이번 연구는 생쥐의 암을 몸속에서 암세포 부근에서 실제로 항암 약물을 조립해서 치료한다는 생각을 입증한 증거이다. 과거에 우리는 종양에 항암 약물을 붙이는 비슷한 방법들을 사용했지만, 이번에는 우리가 몸속으로 유독한 약물을 집어넣는 것을 완전히 피할 수가 있었다고 다나카는 말했다.

대부분의 항암 약물의 기본적인 골격은 벤젠 고리를 포함하는 것에 주목해서 연구진은 전이 금속 촉매를 사용해서 몸속에서 벤젠 고리를 만들어서 연구를 시작했다. 몸속에서 벤젠 고리를 인위적으로 합성하는 것이 가능하다고 믿는 사람은 아마도 없었겠지만 나는 우리가 이룬 이전의 성과에 기초해서 합성을 할 수 있을 것을 확신했다고 다나카는 말했다.

약물 성분과 전이 금속 촉매를 정맥 투여, 암 억제 효과 1000배 증가
암 조직에 선택적으로 전달하도록 디자인된 전이 금속으로 촉매작용을 일으키는 복합체를 사용해서 그들은 암세포의 주변에 암 치료제가 필요로 하는 벤젠 고리를 효과적으로 만드는 데 성공했다. 독성이 없는 물질을 사용하고 또 그 물질들을 종양 부위에서 결합해서 효과적인 항암 약물을 만들었는데 이 약물의 암 억제 효과가 1000배 증가하는 것을 발견했다. 약물을 만드는데 필요한 성분들을 전이 금속 촉매와 함께 정맥으로 투여만 해도 체중 감소 같은 부작용이 없이 암 성장이 억제되었다.

그냥 정맥으로 약품의 성분들을 주입하면 현장에서 효과적인 약물이 조립되어 효과적으로 암과 싸웠는데 그런 일은 이것이 처음이다. 이번 연구에서 개발한 방법은 벤젠뿐만 아니라 다른 갖가지 분자들도 몸속에서 합성할 수 있도록 해줄 것으로 예상된다. 이런 유형의 항암 화학요법이 미래의 암 치료를 위한 유용한 치료 플랫폼이 되는 것이 희망 사항이다.

다나카는 다음과 같이 말했다. “많은 암 환자가 치료의 부작용으로 사망한다. 부작용 없이 아주 효과적으로 암세포를 공격하는 이 기술이 생명을 구할 수 있을 것으로 우리는 믿는다. 이 방법은 또한 전신에 투여할 때 너무 유독해서 이전에는 사용할 수 없었던 화합물들을 사용하는 것을 우리가 고려하도록 해줄 것이다. 이제는 그런 것들이 건강한 조직에 영향을 미치지 않으면서 종양 부위에서 합성될 수 있다. 우리는 이것이 조제학과 약물 개발의 패러다임을 바꿀 것으로 믿는다.”

참조:
I. Nasibullin et al., "Synthetic prodrug design enables biocatalytic activation in mice to elicit tumor growth suppression" Nature Communications, 2022; 13 (1) DOI: 10.1038/s41467-021-27804-5