화학요법이 방향을 돌려 암세포를 도와주기도
최근의 연구는 특정 화학요법 약물이 유방암 세포가 혈관 벽을 뚫고 들어가서 폐의 혈관 내막에 달라붙도록 해주는 것을 밝혔다. 그로 인해 화학요법이 암이 원발 종양을 벗어나서 전이하는 것을 촉진한다는 또 다른 증거를 내놓았다.

생쥐를 이용한 이번 연구는 화학요법 약물이 암세포가 아닌 (정상) 세포에 변화를 초래해서 그와 같은 과정이 가능하도록 만드는 것을 입증했다.

연구진은 건강한 생쥐를 화학요법 약물로 사전처리를 하고 4일 뒤에 유방암 세포를 정맥주사로 주입했다. 주입 후 3시간 만에 암세포들은 폐의 혈관세포들 사이의 약해진 연결 부위를 뚫고 들어가서 혈관의 기초 구조물에 부착해서, 혈류로 씻겨 떠내려가는 것을 피했다.

오하이오 주립대학교 생물화학 및 약리학 교수로 논문의 책임 저자인 촌윈 하이는 이렇게 말했다. “이것이 암세포가 2차적인 부위의 문에 발을 들여놓는 중요한 조치이다. 우리의 사전 처리된 모델의 목적은 화학요법이 방향을 돌려 암세포를 도와주게 되어 정상적인 세포에 영향을 미치는지를 알아보는 것이다. 결과는 그렇다는 것이다. 이는 화학요법 사용에 대한 경고이다.”

하이는 다년간 암 전이의 토대에 대해 연구했고, 이전에 면역세포의 특정한 유전자의 활성화가 스트레스와 암 전이 간의 결정적인 고리라는 것을 발견했다. 또 화학요법 약물인 파클리탁셀이 면역세포에 분자적인 변화를 유발해서 유방암 세포가 종양으로부터 탈출하도록 해주는 것도 발견했다.

이번의 새로운 연구는 전이 부위로 폐에 초점을 맞췄다. 암이 생기기 이전에 화학요법 약물인 시클로포스파미드가 (건강한) 비암성 세포에 미치는 영향에 초점을 맞추었다. 연구진은 생쥐에 항암제를 한 차례 주입한 후 그 생쥐가 약물을 대사해서 배출할 때까지 4일을 기다렸다. 그런 다음 정맥주사로 유방암 세포를 주입해서 유방암 세포가 폐로 이동하도록 했다.

일단 폐에 도달한 암세포들은 만약 생쥐가 항암제로 사전처리가 되었다면 혈관 벽에 달라붙을 가능성이 더 높았다. 연구진은 그 이유로 2가지를 확인했다. 첫째로는 혈관 내피의 세포들 간의 틈이 벌어졌다. 둘째로는 그런 세포들 밑바닥에 있는 2차적인 물질인 기저막이 성질이 변해서 암세포들이 달라붙어 혈류에 휩쓸려 가버리지 않도록 허용해 버렸다.

화학요법으로 사전처리된 생쥐, 혈관 벽돌층 접합 느슨해져 암세포 뚫고 나가
오하이오 주립대학교 종합 암센터의 연구원도 겸하고 있는 하이는 다음과 같이 말했다. “혈관의 안쪽을 덮고 있는 내피 세포들은 벽돌 벽과 같고, 개개의 벽돌은 바로 옆의 벽돌과 단단히 붙어있다. 우리는 생쥐를 화학요법으로 사전처리하면 혈관이 새기 쉽게 만들어서 단단한 접합이 더 이상 단단하지 않게 되어 암세포들이 벽돌층을 뚫고 나갈 수 있는 것을 발견했다. 우리는 또 화학요법이 기초가 되는 기저막을 변화시켜서 일단 암세포들이 뚫고 들어가서 장소를 찾아 달라붙게 되는 것도 발견했다. 화학요법 치료를 받지 않은 대조군 생쥐에서는 암세포들이 혈관 벽에 달라붙는 것이 비교적 미미했다.”

연구진은 시클로포스파미드의 존재가 MMP-2라는 혈액 속의 효소의 수준을 증가시키고, 그로 인해 기저막에 변화를 유발해서 암세포들이 혈관 내피에 달라붙도록 허용하는 것으로 판단했다.

수십 년 동안 과학자들은 암세포가 생존하도록 허용해서 화학요법에 저항하고 전이하는 암세포의 고유한 성질에 화학요법이 미치는 영향에 초점을 맞추어 연구했다. 화학요법이 (건강한) 비암성 세포에 영향을 미치고 그 영향이 전이에 기여하는 것을 연구가들이 발견한 것은 겨우 10년 정도이다.

하이는 이렇게 설명했다. “우리는 이번 연구에서 화학요법이 원발 종양보다는 우리 모델의 2차적인 부위인 폐의 비암성 세포에 어떻게 영향을 미치는지에 초점을 맞추었다. 왜냐면 암세포들이 원발 종양을 벗어나는 것은 후기에 일어나는 일이 아니고 실제로는 아주 초기에 일어날 수 있기 때문이다. 우리 데이터는 화학요법이 비암성 세포들에 작용해서 폐에 변화를 일으켜서 암세포가 도착한지 3시간 안에 아주 잘 달라붙을 수 있는 것을 보여주었다. 화학요법이 비암성 세포에 영향을 미쳐 세포를 변화시키고 그 변화가 암세포가 진행하는 것을 도와준다.”

참조:
J. D. Middleton et al., "Chemotherapy-Induced Changes in the Lung Microenvironment: The Role of MMP-2 in Facilitating Intravascular Arrest of Breast Cancer Cells" Int J Mol Sci. 2021 Sep 24;22(19):10280. doi: 10.3390/ijms221910280.