62살에 암 확진 환자 최초 암 유발 돌연변이 19살에 나타나
암의 위험요인으로 나이보다 더 강력한 것은 없다. 확진 당시 환자의 중위연령은 66세이다. 그러나 확진 받는 순간은 수년에 걸쳐 은밀하게 종양이 성장한 최고점인 것이다. 그래서 언제 암이 처음 생겼느냐는 중요한 질문에 대한 답을 지금까지는 찾기 어려웠다.

하버드 의대와 다나-파버 암 연구소에서 실시한 최근의 연구에 의하면, 최소한 몇 건의 케이스에서는 암을 유발한 최초의 돌연변이가 길게는 40년 전에 나타났다고 한다. 드문 혈액암을 앓는 두 사람의 암세포의 계통 역사를 재구성해서, 연구진은 암을 유발한 유전자 돌연변이가 언제 처음 나타났는지를 계산했다. 63살에 암을 확진 받은 환자는 돌연변이가 약 19살에 나타났고, 34살에 확진 환자는 약 9세에 나타났다.

연구 결과는 암이 뚜렷한 질병으로 나타나기 전에 장기간에 걸쳐 서서히 발생한다는 증거가 갈수록 늘어나고 있는 것을 뒷받침해준다. 이 연구 결과는 또 조기발견이나 예방이나 혹은 개입을 하는 새로운 접근법을 알려줄 수 있는 통찰을 제공해준다.

공동 교신저자로 다나-파버의 시스템 생물학 조교수인 사한드 호르모즈는 다음과 같이 말했다. “2명의 환자는 그들이 어린 시절에 병을 가지고 있었고 그 병이 나타나는 데 수십 년이 걸린 것과 거의 같은데 이는 대단히 놀라운 일이다. 나는 우리의 연구가 언제 암이 시작되는지와 언제 건강한 것이 멈추는지를 우리가 자문해볼 수밖에 없도록 만든다고 생각한다. 그것은 갈수록 분명한 경계선이 없는 연속체인 듯하고, 이는 우리가 언제 암을 찾아야만 하느냐는 또 다른 문제를 제기한다.”

이번 연구에서 호르모즈와 그의 동료들은 혈액세포의 비정상적인 과잉생산과 관련이 있는 드문 유형의 혈액암인 골수증식종양(MPN)에 초점을 맞추었다. 대다수 골수증식종양은 JAK2 유전자의 특유한 돌연변이와 연관되어 있다. 돌연변이가 인체의 혈액세포 생산 공장들인 골수 줄기세포 내에서 발생하면 그게 엉뚱하게 JAK2를 활성화해서 과잉생산을 촉발할 수 있다.

개별적인 암의 발단을 정확하게 찾아내기 위해서 연구진은 골수증식종양 환자 2명에게서 JAK2 돌연변이로 추정되는 골수 줄기세포를 채취했다. 연구진은 이 2명의 환자로부터 돌연변이를 가진 많은 줄기세포뿐만 아니라 정상적인 줄기세포도 분리해내었고 그런 후 개별적인 세포의 전체 게놈의 염기서열을 분석했다.

세포들의 게놈에는 시간이 흐르면서 또 우연히 체세포 돌연변이가 생긴다. 그런 돌연변이는 유전되지 않는, 자연히 생기는 변화로 대부분 해가 되지 않는다. 동일한 모세포에서 최근에 분열한 2개 세포는 아주 비슷한 체세포 돌연변이 지문을 갖고 있다. 그러나 여러 세대 전에 공동 조상을 가져서 촌수가 먼 2개 세포는 따로따로 돌연변이를 축적하는 기간을 가졌기 때문에 공통적인 돌연변이가 거의 없다.

최초 1개의 돌연변이 세포에서 10년 동안 늘어난 암세포는 100개 정도
그런 지문을 분석해서 호르모즈와 그의 동료들은 환자들의 줄기세포에 대해, 세포들 간의 관계와 공동 조상들을 표기한 계통수를 만들었다. 이는 예를 들면 침팬지와 인간의 관계를 연구하는 것과 유사한 과정이다. 우리는 이들 암세포의 진화 역사를 재구성해서 최초의 돌연변이가 일어난 공동 조상인 기원 세포까지 거슬러 올라갈 수 있다고 호르모즈는 말했다.

돌연변이가 축적되는 비율을 계산한 것과 결합해서 연구진은 JAK2 돌연변이가 언제 처음 생겼는지를 판단할 수가 있었다. 63세에 골수증식종양으로 처음 확진 받은 환자의 경우 연구진은 돌연변이가 약 44년 전인 19살에 생긴 것을 발견했다. 34살에 확진 받은 환자의 경우에는 돌연변이가 9살 때 일어났다. 세포들 간의 관계를 살펴보고 연구진은 또 장기간 돌연변이를 보유하는 세포의 수를 산정했고 그걸 이용해서 질병 진행의 역사를 재구성할 수 있었다.

호르모즈는 다음과 같이 말했다. “최초에는 돌연변이를 가진 세포가 1개였다. 그 다음 10년 동안에는 암세포가 100개 정도뿐이었다. 그러나 시간이 가면서 그 수는 기하급수적으로 늘어나서 수천 개, 수백만 개가 되었다. 우리는 암이 역연한 질병이 되기까지 아주 긴 시간이 걸린다는 생각을 가졌지만 지금까지 이렇게 뚜렷하게 밝힌 사람은 없었다.”

연구진은 JAK2 돌연변이가 암성 세포들이 장기간에 걸쳐 정상적인 골수 줄기세포와의 경쟁에서 이기는 것을 도와주는 생존상의 이점을 부여하는 것을 발견했다. 그런 선택적인 이점의 정도가 - 34살에 골수증식종양이란 확진을 받은 환자와 같이 - 사람의 병이 더 빠르게 진행하는 것이 가능한 이유 중 한 가지였다.

추가적인 실험에서 연구진은 7명의 다른 골수증식종양 환자들의 수천 개 골수 줄기세포에서 단일 세포 유전자 발현 분석을 실시했다. 이 분석은 JAK2 돌연변이가 줄기세포가 특정한 유형의 혈액세포들을 선택적으로 생산하도록 압박할 수 있는 것을 밝혀냈다. 이는 과학자들이 여러 가지 유형의 골수증식종양 간의 차이점을 더 잘 이해하도록 도와줄 수 있는 통찰이다.

종합하면 이 연구의 결과 현재로는 탐지하기 힘든 희귀한 발암 돌연변이의 존재를 확인하는 기술 같은 새로운 진단법을 유발할 수도 있는 통찰을 제공한다. 호르모즈는 이렇게 설명했다. “나에게 가장 흥미진진한 일은 언제 우리가 그런 암들을 탐지할 수 있는지에 대해 생각하는 것이다. 만약 돌연변이가 처음 발생한 후 40년 뒤에 환자들이 클리닉에 들어온다면 우리는 그것을 더 일찍 잡아낼 수 있었을까? 또 최종적인 꿈이라고 할 수 있는 일, 즉 환자가 발암 돌연변이를 갖고 있는 것을 알기 전에 우리는 암의 발생을 막을 수 있을까?”

이제 연구진은 미래에 임상적인 결정을 내리는 것을 도와주는 것을 목표로 암의 역사를 연구하는 자신들의 접근방법을 더욱 더 다듬고 있다.

그들의 접근방법이 다른 유형의 암에도 일반화할 수 있지만 골수증식종양은 아주 느리게 성장하는 유형의 줄기세포에 있는 단 1개 돌연변이에 의해 추동되는 것에 호르모즈는 주목했다. 다른 암들은 다수의 돌연변이나 빠르게 성장하는 유형의 세포들에 의해 추동되는 듯하고, 암들 간의 진화 역사의 차이점을 더 잘 이해하려면 추가적인 연구들이 필요하다.

연구진의 현재 연구 활동에는 초기에 발견하는 기술, 더 많은 수의 암 세포들의 역사를 재구성하는 것, 어떤 환자의 돌연변이는 완전한 암으로 진행하지만 다른 환자는 그렇지 않은 이유를 조사하는 것이 포함되어 있다.

비록 우리가 암을 유발하는 돌연변이들을 일찍 발견할 수 있다고 하더라도 어떤 환자들이 암이 발생할 위험에 처해 있고 어떤 환자들은 그렇지 않은지를 예측하는 것이 넘어야 할 산이라고 호르모즈는 말했다. 과거를 들여다보는 것이 우리에게 미래의 무언가를 말해줄 수 있고 나는 우리가 실시한 연구들과 같은 역사적인 분석들이 어떻게 진단하고 개입할 수가 있을지에 대한 새로운 통찰을 제공해줄 수 있다고 생각한다고 그는 부언했다.

참조:
D. Van Egeren et al., "Reconstructing the Lineage Histories and Differentiation Trajectories of Individual Cancer Cells in Myeloproliferative Neoplasms" Cell Stem Cell. 2021 Mar 4;28(3):514-523.e9. doi: 10.1016/j.stem.2021.02.001.