대변 이식으로 장내 미생물군 구성 바꿔 면역요법에 반응 가능
최근의 연구는 면역요법 약물에 반응을 하지 않는 암 환자들의 경우, 대변 이식을 통해 - 장내 미생물군으로 알려진 - 장내 미생물의 구성을 조절하여 면역요법 약물에 반응하도록 도와주는 것을 시사하고 있다.

미국 국립보건 연구원(NIH) 산하 국립 암 연구소의 암 연구센터 연구진은 피츠버그 대학교 의료센터 힐먼 암 센터의 연구원들과 공동으로 이 연구를 실시했다.

이 연구에서 면역관문 억제제 치료에 반응하지 않던 일부 진행성 흑색종 환자들이 그 치료제에 반응을 한 환자의 대변 미생물군을 이식받은 후 치료제에 반응을 했다고 한다. 이 연구 결과는 어떤 환자의 결장에 특정한 대변 미생물들을 주입하는 것이 그 환자가 종양 세포를 인식하고 죽이는 면역체계의 능력을 향상하는 약물에 반응하도록 도와줄 수도 있는 것을 시사한다.

국립 암 연구소 암 연구센터의 통합 암 면역학 실험실 실장으로 공동 연구책임자인 트린키에리 박사는 이렇게 말했다. “근년에 PD-1 억제제나 PD-L1 억제제라는 면역요법 약물들이 특정한 유형의 암을 앓는 많은 환자에게 유익했었지만 우리는 그런 약물에 반응을 하지 않는 암 환자들을 도울 새로운 전략이 필요하다. 우리 연구는 장내 미생물군의 구성을 바꾸는 것이 면역요법에 대한 반응을 개선할 수 있는 것을 환자들을 통해 처음으로 입증한 연구 중 하나이다. 데이터는 장내 미생물군이 암에서 치료 표적이 될 수가 있다는 생각에 대한 증거를 제시해준다.”

면역요법 약물에 대한 종양의 저항성을 극복하는데 결정적인 특정한 미생물들을 찾아내고 관련된 생물학적 메커니즘을 연구하기 위해서는 추가적인 연구가 필요하다고 트린키에리는 덧붙여 말했다.

흑색종 환자 임상시험 대변 이식물로 15명 중 6명 종양 줄거나 안정
연구는 장에 있는 박테리아와 바이러스의 군집들이 면역체계와 - 화학요법과 면역요법에 대한 - 면역체계의 반응에 영향을 미칠 수가 있는 것을 시사한다. 예를 들면 이전의 연구들은 면역요법 약물들에 반응하지 않는, 종양이 있는 생쥐들이 그런 약물들에 반응을 보인 생쥐들의 특정한 장내 미생물을 투여받으면 반응을 보이기 시작할 수 있는 것을 증명했었다. 장내 미생물군을 바꾸는 것은 면역요법 약물에 저항하는 종양들의 미세환경을 개편해서, 그 종양들이 약물의 치료를 더 잘 받아들이도록 만든다고 트린키에리 박사는 기술했다.

대변 이식이 안전한지, 또 암 환자가 면역요법에 더 잘 반응하도록 도와줄 수 있는지를 테스트해보기 위해서 트린키에리 박사와 그의 동료들은 진행성 흑색종 환자들을 위한 소규모의 단일군 임상시험을 개발했다. 환자들의 종양들은 면역관문 억제제인 펨브롤리주맙(키트루다)이나 니볼루맙(옵디보)으로 단독이나 다른 약물들과 병용해서 치료한 1회나 1회 이상의 치료에 대해 반응을 하지 않았다. 면역관문 억제제들은 면역체계가 종양 세포들을 공격하지 못하게 하는 브레이크를 풀어준다.

이 연구에서 확실하게 전염성 병균이 옮겨지지 않도록 하기 위해서 펨브롤리주맙에 반응을 한 진행성 흑색종 환자들로부터 채취한 대변 이식물을 분석했다. 소금물이나 여타 용액으로 처리한 후 대변 이식물은 대장내시경을 이용해서 환자들의 결장에 이식되었고, 환자들은 펨브롤리주맙도 투여받았다.

이런 치료를 받은 후 원래 펨브롤리주맙이나 니볼루맙에 반응을 하지 않았던 환자 15명 중에서 6명이 반응을 보여서 종양이 줄어들거나 질병이 장기적으로 안정되었다. 환자 중 1명은 2년 이상의 시간이 지난 뒤에도 지속적으로 부분적인 반응을 나타냈고 지금도 연구진의 추적을 받고 있는 반면에 다른 4명의 환자는 지금도 치료를 받고 있는데 1년이 넘었지만 병이 진행을 하지 않은 것으로 나타났다. 일부 환자가 펨브롤리주맙과 관련이 있는, 피로감을 포함한 사소한 부작용을 겪었지만 이 치료는 내약성이 좋았다.

면역요법 약물에 반응 결정하는 미생물 밝혀내면 바로 투여 가능
연구진은 모든 환자의 장내 미생물군을 분석했다. 암이 안정되거나 개선된 6명은 T 세포라는 면역세포의 활성화와 면역관문 억제제들에 대한 반응과 관련이 있는 박테리아의 수가 증가한 것으로 나타났다. 게다가 몸속의 단백질과 대사산물에 대한 데이터를 분석해서 연구진은 이식에 반응한 환자들에게서 생물학적 변화들이 있는 것을 관찰했다. 예를 들면 면역요법에 대한 저항성과 관련이 있는 면역체계 분자의 수준이 감소했고 반응과 관련이 있는 생표지자의 수준은 증가했다.

이 연구 결과를 근거로 연구진은 이번 연구 결과를 확인하고 또 - 언젠가는 장내 미생물군을 바꾸는 치료로 가장 이득을 많이 볼 가능성이 있는 환자들을 선별해내는데 사용될 수가 있는 - 생물학적 표지자를 찾아내기 위해 규모가 더 큰 임상시험들을 실시해야만 한다고 넌지시 말했다.

이번 연구의 공동 제1 저자로 국립 암 연구소 암 연구센터에서 근무하는 아미란 쥬체브 박사는 다음과 같이 말했다. “우리는 미래의 연구들이 장내의 어떤 박테리아군들이 면역요법 약물에 반응하지 않는 환자를 반응하는 환자로 바꾸는 능력이 있는지를 밝혀낼 것을 기대하고 있다. 그런 박테리아군들은 반응을 나타낸 환자들이나 건강한 기증자들로부터 구할 수가 있을 것이다. 만약 연구자들이 어떤 미생물들이 면역요법에 대한 반응에 결정적인지를 밝혀낼 수 있다면 그런 미생물들을 필요로 하는 환자들에게 대변 이식을 하지 않고, 바로 투여하는 것이 가능해질 것이다.”

이 임상시험은 펨브롤리주맙을 생산하는 제약업체인 머크와 공동으로 실시되었다.

참조:
D. Davar et al., "Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti–PD-1 therapy in melanoma patients" Science. 2021 Feb 5;371(6529):595-602.