페로토시스로부터 암세포를 보호하는 것을 방해하여 암세포 사멸
현재 혼란스러운 암의 생물학에 한줄기 희망이 있다면 암세포에게 성장할 이점을 제공하는 특징이 암세포를 고의로 방해할 기회도 흔히 제공해준다는 것이다. 이것이 슬로언 케터링 연구소의 세포 생물학자인 슈에준 지양과 동 연구소 소장인 크레이그 톰슨이 최근에 발표한 연구 논문 배경에 자리한 중심적인 생각이다.

이들은 암세포가 자신을 페로토시스(철분 의존성 세포사멸)라는 특별한 유형의 세포 사멸에 취약하도록 만드는 대사성 변화를 흔히 일으키는 것을 발견했다.

페로토시스는 글자 그대로 철분에 의한 사멸인데 흔히 산화 스트레스로 야기된다. 산화 스트레스는 에너지를 얻기 위해 산소로 연료를 태우는 과정에 생기는 부산물인 활성산소와 여타 부식성 화학물질들이 세포 내에 축적되는 것을 의미한다.

그러나 성장하고 분열하기 위해 충분한 양의 에너지가 필요한 많은 암세포들은 그런 문제를 회피하는 방법을 알고 있다. 지양은 “암세포들은 산화 스트레스를 극복하도록 해주는 유전자 돌연변이를 통해 페로토시스에 더 큰 내성이 생기게 된다. 다른 말로 하면 그런 돌연변이의 혜택이 없다면 암세포들은 페로토시스에 엄청나게 민감할지도 모른다는 것이다.”라고 말했다.

지양과 동료 연구원들은 페로토시스를 조장하는 약물과 돌연변이의 영향을 차단하는 약물을 생쥐에게 투여하는 복합약물 치료로 이 생각을 테스트해보았다. 이 원투 펀치의 결과는 극적이었다. 지양과 동료 연구원들이 연구한 특정한 돌연변이들은 물질대사를 통제하는 PI3K-AKT-mTOR이라는 신호 발신 경로에 영향을 미친다. 이 경로에 생기는 돌연변이들은 암에서 가장 흔하게 발견되는 것이다. 이는 암세포들이 얼마나 빨리 번식해야 할지에 따라 대사 수요를 늘렸다는 사실을 반영할 가능성이 있다.
PI3K-AKT-mTOR 경로에 돌연변이가 생긴 암은 가장 치료하기 힘든 암에 속한다.

페로토시스 유도 약물+대사 차단 약물, 생쥐 종양 거의 완전히 파괴
연구진은 이런 돌연변이가 있는 종양 세포들은 배양접시에서 자라는 세포에 투여한 실험적인 페로토시스 유도 약물에 강한 내성을 발휘하는 것을 발견했다. 그러나 연구진이 페로토시스 유도 약물에 이 대사 경로의 작용을 차단하는 약물을 추가하자 암세포들이 죽었다. 그 다음에 그들은 그런 돌연변이를 가진 유방암과 전립선암 생쥐 모델에서도 똑 같은 효과가 나타날지를 테스트해보았다.

실제로 이 복합약물 치료가 생쥐의 종양을 거의 완전하게 파괴하는 결과로 나타났다. 이는 우리 실험실의 실험에서 관찰한 종양 퇴화 중에서 가장 중대한 것이었다고 지양은 말했다.

지양과 동료 연구원들은 더 나아가서 돌연변이가 생긴 PI3K-AKT-mTOR 경로가 세포의 외막에 필요한 지질을 만드는 데 관여하는 단백질의 활동을 증가시켜 암세포를 보호하는 것을 밝혔다. 이 여분의 지질이 산화 스트레스로부터 암세포를 보호해주는 것을 도와주고 그래서 페로토시스로부터 암세포를 보호해주는 것이다.
PI3K-AKT-mTOR을 차단하면 그와 같은 지질의 합성이 방해를 받아 암세포들이 페로토시스에 다시 민감해지게 된다.

이 연구 결과는 지양의 실험실에서 실시해서 2019년에 발표된 이전의 연구를 보완한다. 그 논문에서 지양 박사는 어떤 암은 심지어 물질대사를 변경하는 약물을 투여하지 않아도 페로토시스에 더 민감해지게 되는 돌연변이를 가진 것을 발견했다.

어떤 점에서 이 새로운 발견은 균형을 무너뜨리는 것이 된다. 지양은 다음과 같이 설명했다. “중요한 점은 많은 암이 페로토시스를 유발해서 세포를 죽이는 데 이용될 수 있는 유전적 변이를 갖고 있다는 것이다. 이는 새로운 암 치료제 개발에 대해 생각해볼 수 있는 흥미진진한 방법이다.”

연구진은 이 연구와 관련해서 특허를 신청했다. 다음 단계는 메모리얼 슬로언 케터링에서 치료받는 환자들의 종양 표본에 대해 복합약물로 테스트를 해보는 것이라고 한다.

참조:
J. Yi et al., "Oncogenic activation of PI3K-AKT-mTOR signaling suppresses ferroptosis via SREBP-mediated lipogenesis" Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Nov 23;202017152. doi: 10.1073/pnas.2017152117.