버섯 화합물 베타 글루칸으로 선천성 면역계 훈련 실험
면역관문 억제제 같은 면역치료는 암을 치료하는 새로운 방법이다. 대부분의 임상의와 과학자들은 이들 약물이 (후천적인) 적응성 면역계 - 인체에 대한 구체적인 위협에 반응하는 T 세포와 B 세포 - 에 작용하는 것으로 이해한다.

그런데 펜실베이니아 대학교 치과대학의 죠지 하지센갈리스가 공동으로 주도한 국제적인 연구진이 실시한 최근의 연구는 인체의 침입자에 대해 더 일반적으로 반응하는 선천성 면역계가 성공적인 면역치료의 중요하지만 지금까지는 간과된 구성 요소인 것을 시사한다.

이 연구는 버섯에 들어있는 화합물인 베타 글루칸으로 선천성 면역계를 훈련하는 것이 동물 모델에서 종양을 예방하거나 공격할 준비를 하고 있는 선천성 면역 세포, 구체적으로는 호중구의 생산을 고무하는 것을 발견했다.

관문 억제제가 암 세포와 T 세포의 상호작용을 억제하는 것처럼 면역치료의 초점은 적응성 면역에 맞춰져 있다고 이번 연구의 공동 책임저자인 하지센갈리스가 말했다. 선천성 면역세포나 골수세포는 별로 중요하게 여겨지지 않았지만 우리 연구는 골수세포가 종양의 행동을 통제하는데 중대한 역할을 할 수 있는 것이다.

이전에 하지센갈리스와 공동 연구자들로 구성된 다기관 연구진은 버섯에서 추출한 성분인 베타 글루칸에 노출시켜 유도된, 훈련을 받은 면역이 생쥐 모델에서 화학요법 후 면역 회복을 개선시킬 수 있는 것을 밝혔다. 그 연구에 바탕을 둔 후속적인 연구가 이번 연구이다.

베타 글루칸에 노출 선천성 면역 훈련 받은 생쥐의 호중구 이식
종양 살해 능력 갖는 호중구 만들어져
이전의 연구에서 연구진은 선천성 면역계의 기억은 골수, 즉 호중구나 단핵구나 대식세포 같은 골수세포의 전구체로 행동하는 조혈모세포 속에 보관되는 것도 밝혔었다. 연구진은 다음에는 그런 기억이 코드화되는 메커니즘을 상세하게 파악하려고 한다. 베타 글루칸이 종양과 싸우는 것을 도와준다는 사실이 반드시 훈련받은 면역을 통해 그러한 것을 의미하는 것은 아니라고 하지센갈리스는 말했다.

그 연관성을 확인하기 위해 연구진은 베타 글루칸에 노출되어 선천성 면역 훈련을 받은 생쥐로부터 호중구를 분리했다. 그리고 그 호중구를 흑색종 종양으로 성장하는 암 세포들과 함께 베타 글루칸을 투여받지 않은 생쥐에게 이식했다. 훈련받은 생쥐로부터 세포를 이식받은 생쥐는 종양 성장이 크게 억제되었다. 골수의 전구체와 훈련받은 면역의 보호 성질 간의 이런 연관성을 더 받쳐주기 위해 연구진은 골수 이식을 실시해서 훈련받은 생쥐의 골수세포를 훈련받지 않은, 방사선을 조사받아 사실상 골수를 제거해버린, 생쥐에게 이식했다.

그 후 암의 도전을 받자, 훈련받은 생쥐로부터 골수를 이식받은 생쥐가 훈련을 받지 않은 생쥐로부터 골수를 이식받은 생쥐보다 훨씬 더 잘 싸웠다. 이는 선천성 면역 기억이 작동하는 것이라고 하지센갈리스의 오랜 공동 연구가로 이번 연구의 공동 책임저자인 드레스덴 공과 대학교의 트리안타필로스 샤바키스가 말했다.

이 실험은 훈련받은 생쥐가 기증한 골수의 전구체인 호중구가 이식을 받은 생쥐에게 옮겨져서 종양 살해 능력을 갖는 호중구가 만들어지고 그런 호중구의 기억에 의존했음을 말한다. 연구진은 이와 같은 항종양 활동이 훈련받지 않은 호중구보다 더 많은 활성산소(ROS)를 만들어내는 훈련받은 호중구에서 유래할 가능성이 있는 것을 발견했다. 활성산소는 어떤 상황에서는 해를 끼칠 수 있지만 종양 세포를 죽이는 활동을 하기 때문에 암인 경우에는 유익할 수 있다.

훈련받은 생쥐의 골수에 있는 골수 전구체를 면밀하게 살펴보고, 연구진은 유전자 발현에 상당한 변화들이 생기고 그런 변화들이 골수 전구세포가 호중구, 구체적으로 항종양 활동과 관련이 있는 유형의 호중구인 종양 관련 호중구 유형 1(TAN1)을 만드는 쪽으로 기울어지게 하는 것을 발견했다.

더 파고들어 연구해본 결과 선천성 면역 훈련으로 유도된 그런 변화들은 골수세포 전구세포의 후성적인 개편을 야기하는 것으로 드러났다. 즉 그런 변화들이 어떤 유전자들을 더 쉽게 접근해서 전사되도록 하고, 또 제1형 인터페론 신호경로가 선천성 면역 훈련의 가능한 조절자인 것을 시사했다. 실제로 제1형 인터페론에 대한 수용체가 없는 생쥐는 훈련된 호중구를 만들어낼 수가 없었다.

베타 글루칸은 이미 암 면역치료에서 임상시험을 하고 있지만 연구진은 이런 발견이 새로운 치료 방법과 새로운 작용 메커니즘을 암시한다고 말했다. 이는 인간의 암 면역치료를 위해 이용할 수 있는 획기적인 생각으로 구체적으로 베타 글루칸으로 훈련받은 기증자의 호중구를 기증받을 암 환자에게 이식하는 것이라고 하지센갈리스는 말했다.

참조:
L. Kalafati et al., "Innate Immune Training of Granulopoiesis Promotes Anti-tumor Activity" Cell. 2020 Oct 29;183(3):771-785.e12. doi: 10.1016/j.cell.2020.09.058.