바이러스와 싸우지 않고 자신의 면역체계 공격하는 자가항체 만들어
기묘한 코로나바이러스에 감염된 사람들이 겪는 증상은 가벼운 것으로부터 치명적인 것까지 다양하다. 이제 2건의 분석 연구가 일부 목숨을 위협하는 케이스는 환자의 면역체계의 약한 부위와 관련이 있는 것을 시사한다.

중증 코로나 19 피험 환자 중 최소한 3.5%는 항바이러스 방어망과 관련된 유전자에 돌연변이가 있다. 또 중증 코로나 19 피험 환자 중 최소한 10%는 바이러스와 싸우는 대신에 자기 자신의 면역체계를 공격하는 자가항체를 만든다. 학술지인 사이언스에 게재된 2건의 논문을 통해 보고된 이 연구 결과는 목숨을 위협하는 코로나 19의 근본 원인을 일부 확인한 것이라고 하워드 휴즈 의학 연구소 연구원으로 연구 책임자인 장-로랑 카사노바가 말했다.

987명 중에서 101명이란 상당히 많은 환자에게서 이런 유해한 항체가 발견된 것은 놀라운 관찰 결과라고 그는 부언했다. 이 2건의 논문은 왜 코로나 19가 어떤 사람에게서는 아주 심하지만 똑같은 바이러스에 감염된 대부분의 다른 사람들에게는 별 문제가 없는지에 대해 처음으로 설명을 하고 있다고 그는 말했다.

이 연구는 진단과 치료에 직접적인 영향을 미친다고 카사노바는 말했다. 만약 어떤 사람이 이 바이러스 검사에서 양성으로 나온다면 그 사람은 무조건 자가항체 검사도 받아야 하고, 만약 그 검사에서도 양성으로 나오면 의료적 후속 조치를 받아야 한다고 그는 덧붙여 말했다. 혈액에서 그런 항체를 제거하면 코로나 19의 증상을 완화하는 것이 가능하다.

카사노바의 연구진은 전 세계의 임상의들과 협력해서 처음으로 지난 2월에 코로나 19 환자들을 연구에 등록시키기 시작했다. 그들은 당시에 중증을 앓는 젊은 사람들을 찾았다. 그런 환자들의 면역체계에 특히 코로나바이러스에 그들을 취약하게 만드는 근원적인 약점이 있는지를 조사해보기 위해서였다.

연구진의 계획은 환자들의 게놈, 특히 독감에 대항하는 인터페론 면역성과 관련이 있는 13개의 유전자 세트를 자세히 조사하는 것이었다. 건강한 사람에게서는 인터페론 분자들이 인체의 방어 시스템으로 작용한다. 이들 분자가 침입하는 바이러스나 박테리아를 탐지해서 경보를 울려 다른 면역방어자들을 현장으로 불러들인다.

인체의 방어 시스템 인터페론에 대항하는 자가항체 발견
카사노바의 연구진은 이전에 인터페론의 생산과 기능을 방해하는 유전자 돌연변이들을 발견했다. 그런 돌연변이들이 있는 사람은 독감을 유발하는 병원균을 포함한 어떤 병원균에 더 취약하다. 연구진은 그와 유사한 돌연변이들을 코로나 19 환자들에게서 발견하는 것이 중증으로 발전할 위험이 있는 환자를 식별하는 데 도움이 될 수 있을 것으로 생각했다. 이는 또 새로운 치료 방향을 제시해줄 수도 있다.

지난 3월 카사노바의 연구진은 전 세계적으로 코로나 19 중증 환자 500명을 자신들의 연구에 등록시키려는 목표를 세웠다. 8월에 1,500명이 넘는 환자를 등록시켰고 이제는 3천 명이 넘는 환자를 등록시켰다. 연구진이 이들 환자의 표본을 분석하면서 젊은 사람과 늙은 사람들에게서 해로운 돌연변이들을 발견하기 시작했다. 그들은 연구해본 환자 659명 중 23명에서 항바이러스 인터페론 생산에 관여하는 유전자들에 오류가 있는 것을 발견했다.

이런 항바이러스 방어자들이 충분히 보충되지 않는다면 코로나 19 환자들은 바이러스를 막아낼 수가 없을 것으로 연구진은 의심했다. 그런 생각이 새로운 아이디어를 떠올렸다. 즉 어쩌면 중증 코로나 19를 앓는 다른 환자들도 이유는 다르지만 인터페론이 부족할지도 모른다는 것이었다. 어떤 환자들은 몸이 스스로 그런 분자들을 해치고 있을지는 않을까. 제1형 당뇨병이나 류마티스 관절염 같은 자가면역 질환에서 그러하듯이 자기 몸을 표적으로 삼은 항체를 만들어내는 것은 아닐까. 카사노바는 그런 생각들이 떠올린 것이 우리에게는 무릎을 탁 치는 순간이었다고 말했다.

목숨을 위협하는 코로나 19 환자 987명을 연구진이 분석해본 결과 바로 그런 것이 드러났다. 이들 환자 중 최소한 101명은 여러 가지 인터페론 단백질에 대항하는 자가항체를 갖고 있었다. 우리는 ‘빙고!’라고 소리쳤다고 카사노바는 기억을 떠올렸다. 바로 이 항체들이 인터페론의 작용을 차단했고, 가벼운 코로나 19 환자들에게서는 이 항체들이 없는 것을 발견한 것이다. 이는 전례가 없는 발견이라고 벨기에의 뢰번 카톨릭 대학교 대학병원의 소아과 의사로 이번 연구에 참여한 이사벨 메이츠가 말했다.

해로운 항체 보유한 환자 94%가 남성
메이츠는 금년 초반에 이번 연구에 환자를 등록시키고 표본을 수집하고 실험을 시행하는 데 도움을 주었다. 자가항체가 있는지를 검사해보면 누가 중증을 앓게 될지를 거의 예측할 수 있다고 부언했다. 또한 해로운 항체를 갖고 있는 환자의 압도적 대다수인 94%가 남자인 것도 발견했다. 남성이 중증 코로나 19를 겪을 가능성이 더 높으며, 그것이 성별에 따른 차이점에 대한 한 가지 설명이 된다.

카사노바의 실험실은 현재 해로운 자가항체의 배경에 있는 유전자 드라이버를 찾고 있다. 그런 항체들이 X 염색체의 돌연변이와 연관이 있을 수가 있다고 카사노바가 말했다. 여성들은 첫 번째 X 염색체의 결함을 상쇄해주는 두 번째 X 염색체를 갖고 있기 때문에 그런 돌연변이들이 여성에게는 영향을 미치지 않을지도 모른다. 그러나 남성들은 X 염색체를 단 1개만 갖고 있어서 심지어 사소한 유전자 착오로도 심각할 수가 있다.

연구진의 이번 연구 결과가 임상적으로는 백신 분배 전략과 심지어는 잠재적 치료제에 대한 의사들과 보건 관리들의 생각을 바꿀 수가 있다. 예를 들면 임상시험을 통해 자가항체를 가진 코로나 19 환자가 자가항체로 무력화되지 않는 17가지 인터페론 중 하나나 혹은 (환자의 혈액에서 항체를 제거하는 의학적 시술인) 혈장교환술로 치료를 받으면 도움이 될 수 있는지 조사해볼 수가 있다. 이 2가지 방법 중 1가지는 그런 해로운 항체의 영향을 잠재적으로 무력화시켜버릴 수 있을 것이라고 메이츠는 말했다.

코비드 인간 유전자 연구란 국제적 컨소시엄에 참여한 메이츠와 카사노바와 수백 명의 다른 과학자들은 이번 연구에 더하여, 코로나바이러스 퍼즐의 2번째 조각을 이해하기 위해 노력하고 있다.

환자들을 코로나 19에 특별히 취약하게 만드는 요인들을 찾는 대신에 연구진은 정반대로 (환자를) 보호해 줄 유전자 요인들을 찾고 있다. 이제 그들은 중증 코로나 환자의 가족 중에서 코로나바이러스에 노출이 되었지만 코로나 19가 생기지 않은 사람들을 골라 연구에 등록시키고 있다. 현재 우리 실험실은 최고 속도로 달리고 있다고 카사노바는 말했다.

참조:
(1) P. Bastard et al., "Auto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19" Science. 2020 Sep 24;eabd4585. doi: 10.1126/science.abd4585.
(2) Q. Zhang et al., "Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19" Science. 2020 Sep 24;eabd4570. doi: 10.1126/science.abd4570.