글: 김민정 한의사(김민정 한의원장)

Bcl-2
BCL2유전자는 BCL2단백질을 코딩하는데 이 단백질은 미토콘드리아 외부 세포막에 있는 단백질로 건강한 세포의 세포자살을 막는 역할을 합니다. Bcl-2는 다른 세포자살억제 단백질과 Bax와 같은 세포자살 유도 단백질을 포함하는 단백질 패밀리의 일부이기도 합니다. 일반적으로 성장인자가 존재할 때 Bcl-2같은 세포자살억제 단백질은 Bax와 같은 세포자살유도 단백질을 막을 수 있을 만한 정도로 존재합니다. 반대로 DNA손상이나 다른 스트레스들은 세포자살유도 단백질이 더 발현되도록 신호를 보냅니다. Bax가 Bcl-2의 수준을 넘어 초과 되면 Bcl-2와 결합하지 않은 Bax는 미토콘드리아 외부막에 MOMP이라는 구멍을 만듭니다. MOMP을 통해 cytochrome c라는 단백질이 미토콘드리아에서 나와 세포질로 이동하고 cytochrome c는 caspases를 활성화시키는 신호전달 단계를 시작합니다. caspase는 많은 단백질을 자르는 단백질 분해효소로 세포 소멸에 이르게 하는 역할을 합니다.

BCL2는 원발암유전자(proto oncogene)로 BCL2 는 gain of function 돌연변이입니다. 비 호치킨 림프종 환자중 일부는 염색체 14번과 18번사이에 자리바뀜(translocation)이 일어나 BCL2 유전자가 매우 활동적인 증강인자(enhancer)의 영향 하에 놓이게 해서 발현을 증가 시킵니다. 증가된 BCL2로 인해 세포자살 기능이 억제됩니다. Bax(세포자살촉진 단백질) 보다 BCL2(세포자살억제 단백질) 양이 증가하여 세포자살이 억제됩니다. 스트레스 신호를 받으면 보통 세포자살기능이 촉진되는데 증가된 BCL2 때문에 Bax는 MOMP을 형성할수 없습니다. (BCL2가 Bax에 결합해서 Bax끼리 결합하여 만드는 MOMP형성을 억제) 세포자살이 억제되면 암세포의 생존률이 높아집니다.

CLL(chronic lymohocytic leukimia)와 small lymphocytic lymphoma는 Bcl-2가 많이 발현되는 것을 특징으로 하는 암입니다. venetoclax는 이런 종류의 암 환자에게 Bcl-2를 타겟으로 하는 약물(small molecule drugs)입니다. venoclax는 Bcl-2와 결합하여 세포자살과 연관된 단백질인 Bax와 Bcl-2가 결합하는 것을 막습니다. 세포자살을 막는 Bcl-2의 활동이 억제되면 Bax가 결합하여 미토콘드리아 외부 세포막에 MOMP을 형성합니다. 그것을 통해 cytochrome C가 나오게 되고 세포죽음에 이르게 됩니다.

p53
TP53유전자는 p53을 코딩하는데 이 단백질은 전사인자입니다. 일반적인 상태에서 p53은 MDM2이 빠르게 유비퀴틴화하여 p53은 프로테오솜에 의해 분해됩니다. p53은 MDM2를 코딩하고 있는 유전자 부분의 전사를 도와 궁극적으로 p53의 분해를 돕습니다. 일반적으로 세포내에서 p53을 낮은 수준으로 유지하는 negative feedback입니다. DNA손상과 다른 스트레서들이 p53을 인산화하여 활성화 시키면 MDM2의 결합은 떨어지고 p53 단백질이 증가 합니다. p53은 프로모터 부분에 결합하여 스트레스동안 적합하지 않은 세포분열을 막아 세포분열을 중지시키고 DNA repair를 일으킵니다. 심각한 스트레스 상황에서는 p53은 전사를 활성화하는 것으로 세포자살유도 단백질이 발현되도록 하여 세포자살을 일으킵니다.

TP53은 암 억제 인자로 이 유전자의 돌연변이는 암환자에게서 가장 많이 나타납니다. TP53돌연변이는 암을 유발하는데 loss of function 돌연변이입니다. 여러 암환자에게서 나타나는 돌연변이는 TP53 c. 818G>A(R273H)입니다. 이 돌연변이는 missense 돌연변이로 p53의 DNA 결합 부위의 서열이 바뀝니다. 결과적으로 p53이 목표로하는 유전자의 발현을 억제합니다. p53이 목표로하는 유전자 발현의 감소는 세포성장, 유전자 불안정성증가, 세포자살억제등을 일으켜 정상세포가 암세포상태로 가도록 촉진합니다.

현재 p53을 타겟으로 하는 FDA 승인 약물은 없습니다. 왜냐하면 단백질 p53을 코딩하고 있는 TP53유전자 돌연변이는 loss of funtion 돌연변이이기 때문에 이것을 타겟으로 치료하기 위해서는 p53의 기능을 높여야 합니다. p53발현이 낮은 환자를 대상으로 연구되는 약물은nutlin이라하는 것입니다. nutlin이 MDM2에 결합하여 p53이 MDM2에 결합하는 것을 막아 p53이 유비퀴틴화되어 분해되는 것을 억제합니다. 증가된 p53은 DNA에 결합하여 세포주기를 억제하고 세포자살을 일으키는데 관여하는 유전자의 전사를 활성화 할 수 있습니다. 결과적으로 암세포가 성장하고 생존하는 것을 억제합니다.

Rb
E2F1유전자는 전사인자인 E2F1을 코딩하는 데 이 전사인자는 세포주기에서 DNA복제가 일어나는 S phase로 들어가도록 촉진하는 유전자가 발현되도록 합니다. RB유전자는 Rb를 코딩하는데 Rb는 E2F1에 붙어서 전사억제인자로 작용하고 E2F1유전자의 전사를 억제합니다. 대부분 시간동안 E2F1은 Rb에 결합되어있고 E2F1 프로모터에 결합할수 있는데 Rb 때문에 전사가 억제됩니다. Rb는 세포주기에 있어서 중요한 역할을 합니다. 세포가 S phase에 들어갈 준비가 되면 세포주기를 조절하는 kinase가 Rb를 인산화 시켜 Rb를 E2F1에서 분리시킵니다. E2F1에 의해 조절되는 유전자들은 전사되고 세포가 S phase에 들어가게 촉진하여 DNA복제를 일으킵니다. Rb와 E2F1은 세포주기에서 세포가 S phase로 들어가는 것을 일으키는 유전자 전사를 조절하므로 세포주기 조절에 있어 중요한 역할을 합니다.

RB1은 암 억제 유전자로 RB1돌연변이는 loss of fuction으로 암을 일으킵니다. RB1의 한 유전자(대립유전자중 하나)의 변이를 가진 가족들은 retinoblastoma라는 유전되는 암 신드롬을 갖습니다. 이 병리적인 생식세포 돌연변이는 유전자의 결함이나 반복을 일으킵니다. RB1 c.54_76dup는 RB1유전자가 54에서 76까지 뉴클레오티드가 반복된 것입니다. 이 23개의 뉴클레오티드의 반복은 정지코돈을 만듭니다. (정상 길이보다 짧게 전사되도록 만듬) 이 돌연변이 유전자는 Rb단백질이 제대로 기능하지 못하게 합니다. 대립유전자중 한쪽만 RB1돌연변이를 가진 사람은 retinoblastoma가 생길 위험성이 높습니다. 왜나하면 다른쪽의 돌연변이는 바로 암을 일으키기 때문입니다. Rb 대립유전자가 둘다 변형되면 세포주기를 조절하는 Rb의 기능이 제대로 작동하지 않아 세포가 계속 분열하여 암세포화 됩니다.

Rb 돌연변이도 loss of function 돌연변이이기 때문에 이 단백질을 타겟해서 치료하는 방식은 사용할 수 없습니다. Rb는 E2F1 유전자가 전사 되는 것을 억제하는 역할을 하여 암세포가 빠르게 증식하는 것을 막는데 그 외에도 Rb는 p53의 안정화, 염색체구조의 안정화, 세포분열,세포죽음에 관여합니다. 이 과정을 관여하는 치료방법으로 여기에 관여하는 다른 단백질들을 타겟으로 하여 암 세포를 죽음으로 이르게 하는 방법이 있습니다.

BRACA1
BRCA1 유전자는 BRCA1을 코딩하는데 단백질들을 복합체에 묶어놓는 것을 돕는 단백질입니다. BRCA1은 DNA이중나선이 끊어졌을 때 모여들고 손상을 수리하는 작용을 합니다. DNA이중나선이 끊어진 것이 감지 되면 ATM같은 단백질들이 모여듭니다. ATM이 모여들면 BRCA1같은 단백질을 인산화 합니다. 인산화된 BRCA1은 DNA수리 단백질을 모이게 합니다. 이 단백질들은 상동염색체를 견본으로 삼아 homologous recombination repair를 이용하여 이중나선 손상을 복구합니다. BRCA1은 유전자 안정성에 중요한 역할을 하는데 DNA손상에 반응하고 회복을 촉진하는 역할을 합니다.

BRCA1은 중요한 암 억제 유전자입니다. BRCA1 돌연변이는 암을 일으키는데 loss of function돌연변이입니다. BRCA1 돌연변이는 종종 유방암과 자궁암과 연관되어 있습니다. 이 유전자는 체세포 돌연변이에 의해 생길 수 있지만 BRCA1 돌연변이를 부모로부터 물려받은 사람들도 있어 이들은 암 발생의 위험이 매우 높습니다. 생식세포 돌연변이는 유방암과 자궁암 신드롬을 가진 가족들에게서 발견되는데 BRACA1 c. 68_69delAG 돌연변이입니다. 코딩지역인 68과 69에 있는 A와 G가 없어진 돌연변이입니다. 이 돌연변이는 정지코돈을 만들어내서 전사가 제대로 이루어지지 않게 합니다. 결과적으로 BRCA1 단백질은 제대로 작동하지 못합니다. BRCA1 대립유전자 두 개의 돌연변이가 생기면 homologous recombination을 통한 DNA 이중나선의 수리를 불가능하게 합니다. 유전자의 불안정성을 증가시키고 암을 일으킵니다.

BRACA1을 직접적으로 타겟하는 약물은 없습니다. 그러나 BRACA1 돌연변이를 가지고 있는 (부모에게서 유전된) 환자들을 대상으로하는 암 치료방법은 있습니다. 예를 들면, 유방암이나 자궁암은 BRACA1돌연변이로 인해 발생하는데 이 경우 PARP inhibitor를 통해 치료할 수 있습니다. 이 약물은 PARP 단백질을 타겟으로 하고 억제합니다. PARP단백질은 BRACA1이 작동하지 않을 때 다른 방식으로 작동하는 DNA repair 단백질입니다.

olaparib, rucaparib, niraoarib, talazoparib은 BRACA-1돌연변이 유방암 자궁암 환자들에게 사용되도록 승인받은 PARP inhibitor입니다. BRACA1이 없는 세포는 유전적인 불안정성이 증가합니다. DNA repair 역할을 하는 PARP과 BRACA1이 동시에 손상되어 작동하지 않으면 이 유전적 불안정성은 더욱 증가하고 DNA 손상이 축적되어 세포죽음에 이르게 됩니다. 이런 종류의 현상을 synthetic lethality라고 하는데 두 가지 종류의 유전자나 경로가 같이 손상되어 세포 죽음에 이르게 하는 것입니다.