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[김민정 칼럼] - 암세포만 정밀 타격하는 표적항암치료법을 알아보자
고동탄(bourree@kakao.com) 기자 입력 2020년 10월 19일 17:54분1,380 읽음
글: 김민정 한의사 (김민정한의원장)

전통적인 암치료법 (conventional theraphy)는 수술, 방사선 요법, 화학요법이 있습니다. 세포가 분열될 때 1)세포성장-->2)DNA 복제--->3)세포분열의 과정을 거칩니다. DNA복제와 세포분열 사이에 DNA 손상을 체크하고 회복하는 단계가 있는데 DNA손상이 일어난 세포는 세포분열 과정을 멈추고 손상을 회복하거나 복구되지 않을 정도의 손상일 경우 세포죽음에 이릅니다. 수술요법은 암세포 자체를 제거하는 방법입니다. 암이 다른 곳으로 많이 전이 되었거나 수술불가능한 지역에 발생한 경우 수술을 통해 암을 제거하는 것은 불가능합니다.

방사선요법은 X-ray나 proton을 이용하여 세포를 공격하는 것입니다. 방사선요법은 암세포와 정상세포를 같이 공격하는데 암세포의 경우 이미 돌연변이가 많이 쌓여있어서 방사선요법의 공격을 받으면 회복불가능한 수준으로 세포가 망가지고 세포죽음에 이르게 됩니다. 화학요법은 전신적인 치료라는 점에서 국소적인 치료인 방사선요법과 다릅니다. 화학요법도 암세포에 더 심한 세포손상을 일으켜 세포죽음으로 이르게 하는 방식인데 쓰이는 화학물질에 따라 여러 가지 다양한 돌연변이가 발생합니다.

표적항암요법(정밀의학)은 전통요법과 달리 암세포를 특정해서 치료합니다. 부작용을 최소화 한다는 점이 큰 장점입니다. 이 방법은 사용하는 물질에 따라서 두 가지로 나눌 수 있습니다. small molecule drugs와 biologics입니다.

small molecule drugs 900Da이하의 크기를 가진 것으로 연구실에서 합성될 수 있고 세포내로 들어가서 (세포막통과) 암세포의 신호전달 경로 등에 작용할 수 있습니다. 작기 때문에 구강으로 투여할 수 있습니다. Biologics는 900Da이상의 크기를 가지며 사람이나 동물 식물에서 유래한 물질입니다. 세포막을 통과할 수 없어서 세포외 물질을 타겟으로 합니다. 크기가 크기 때문에 정맥을 통해 투여됩니다. 비소세포 폐암의 경우 erlotinib을 표적항암요법 물질로 사용하는데 small molecule drugs로 세포내에서 작용합니다. EGFR이라는 티로신카이네이즈 리셉터가 신호를 받아 세포증식을 하는 비소세포 폐암의 경우 이 신호가 과하게 항진되어 빠르게 세포분열이 일어나 암세포가 됩니다. erlotinib은 세포내에서 이 경로를 차단하여 세포 분열을 억제하는 효과를 갖습니다. EGFR에 결합하는 항체(antibody)도 표적항암요법 치료제인데 이것은 biologics에 속하는 물질입니다. cetuximab과 panitumamab이 이런 항체인데 EGFR의 세포외 부분에 결합하여 이 리셉터가 상호결합하여 세포내로 신호전달을 보내는 것을 막습니다. 대장암에 쓰이는 치료법입니다.

small molecular drugs-kinase inhibitors
kinase 단백질은 작동신호전달을 받지 못하면 대부분의 경우는 효소로서 활동하지 않는 형태로 존재합니다. kinase 단백질은 phosphate를 다른 물질에 붙여(인산화) 세포내 신호전달을 일으킵니다. kinase 단백질이 신호를 받으면 활동하는 형태로 바뀌는데 이 경우 결합부위가 생깁니다. ATP가 이 결합부위에 붙고 kinase 단백질은 ATP에 있는 phsophate를 다른 단백질에 붙이고 그 단백질은 형태가 바뀌면서 활성화되어 신호전달 과정에 참여합니다. kinase단백질이 활성화 되는 것은 신호를 받았을 때만 가능한데 어떤 암세포의 경우 이 신호전달이 과하게 활성화 되어 있습니다. 이 경우 small molecular drugs인 kinase inhibitors를 이용하여 세포 신호전달 경로를 차단합니다. kinase inhibitors가 kinase 단백질의 결합부위에 붙어 ATP와의 kinase단백질 결합을 방해하면 하위 신호전달이 이루어지지 않습니다. 또는 kinase 단백질의 비활성화 형태에 붙어서 신호를 받더라도 활성화되지 않도록 막는 방법을 쓰기도 합니다. 만약 차단하고자 하는 kinase가 암세포를 만드는 신호전달이 아닌 정상적인 다른 활동에도 사용되는 것이라면 정상적인 세포에도 영향을 줄 수 있습니다. 예를 들면 암세포에서 이 신호전달의 경로가 과하게 활성화되어 차단하기 위해 kinase inhibitors를 투여하면 다른 정상적인 신호전달하는 세포에도 영향을 주는 부작용이 발생합니다.

암세포에만 특징적인 kinase단백질을 차단하는 방법으로는 B-raf돌연변이를 그 예로 들수 있습니다. 흑색종이나 대장암같은 경우 이 돌연변이가 발견이 되는데 B-Raf는 Ras-GTP에 신호 전잘을 하고 이것은 MEK와 MAPK 신호전달을 통해 세포증식을 돕습니다. 암세포에서 발견되는 B-raf돌연변이는 missense mutation으로 (유전자 염기서열이 다른 것으로 바뀜) 유전자의 돌연변이가 단백질 구조의 변형을 일으켜 외부 신호없이도 지속적으로 B-raf 신호전달이 활성화 되도록 합니다.(외부 신호 없이도 지속적으로 이 단백질에 ATP가 결합할 수 있습니다)이렇게 변형된 단백질을 B-raf V600E라고 불리는데 암 치료시 vemurafenib이라는 kinase inhibitor를 이용하여 ATP가 붙는 자리에 결합하여 이 신호전달 경로를 차단합니다.

이 경우는 변형된 단백질에 kinase inhibitors가 결합하는 것이므로 다른 정상세포에는 영향을 주지 않습니다. 신호전달의 단백질 경로나 특정한 리셉터만을 타겟으로 하는 것이 아니라 특정 돌연변이를 통해 일어난 단백질 변형도 타겟으로 삼을 수 있다는 것이 표적항암 요법의 특징입니다. small molecular drugs으로는 세포주기에 영향을 미치는 단백질을 타겟으로 할수도 있고 단백질 안정성 조절하는 물질을 타겟으로 할 수도 있습니다. 암을 일으키는 driver mutation을 발견하고 그 경로를 찾아내면 small molecular drugs으로 치료할 수 있습니다.

biologics-monoclonal antibody therapy
항체인 antibody 는 우리 면역세포 중 B세포에서 분비되는 항체입니다. 항체는 보통 Y자 모양으로 Y 모양의 양끝은 가변부위로 세포막위에 특정한 펩타이드나 특정부분(epitope)에 붙는 부분입니다. 열쇠와 자물쇠처럼 특정한 부위 모양에 맞추어진 항체의 가변부위는 모양이 맞는 부분에만 결합합니다. B세포는 성숙하는 과정동안 genetic recombination을 통해서 다양한 항체를 만들어 내는데 다양함은 가변부위의 차이에서 비롯합니다. 실험실에서 이런 방식을 응용하여 특정한 epitope에 결합할 수 있는 항체를 인위적으로 만들어 낼 수 있습니다. 한가지 epitope에 결합하도록 만들었으므로 가변부위가 다 동일하고 그런 항체를 monoclonal antibody라고 합니다. 항체는 크기가 크기 때문에 세포내에 들어가지는 못하고 세포외 부분에서 결합하여 작동합니다. 따라서 암과 관련된 리셉터에 결합하는 방식으로 많이 활용됩니다.

암과 관련되어 많이 알려진 리셉터는 RTK(티로신 카이네이즈 리셉터)입니다. RTK는 세포막을 관통하는 리셉터인데 각각이 세포막에서 떨어져 있다가 신호를 받으면(리간드가 리셉터에 결합하면) 쌍으로 결합하고 각각 세포내 부분에 phospate를 결합시킴으로서 리셉터가 활성화되고 그 리셉터에 kinase신호전달이 이루어 집니다. 암세포의 경우 RTK의 수를 늘리거나 리셉터 모양을 변화시켜 정상세포보다 강하게 신호전달을 일으킵니다.

예를 들면 HER2의 경우 세포외부에서 성장신호를 받아 활성화 되어 세포내 신호전달을 일으키는데 monoclonal antibody인 trastuzumab이 세포외부의 리셉터 부분에 결합하여 이 신호전달을 차단합니다. 또한 항체의 Y부분의 아래 부분은 불변부위로 다른 면역세포가 붙을수 있는데 monoclonal antibody가 붙어있는 세포는 불변부위에 면역세포가 붙어서 암세포를 파괴할 수도 있습니다. anti-receptor antibody로 유방암 환자의 경우 HER2 유전자가 증가되어 HER2 리셉터가 많이 발현되는데 monoclonal antibody를 이용하여 치료합니다. 암주변에 혈관을 생성하는 VEGFR같은 경우 사용되는 monoclonal antibody는 리셉터에 결합하는 것이 아니라 리간드인 VEGF에 결합합니다. bevacizumab이 여기에 쓰이는 monoclonal antibody인데 리간드인 VEGF에 결합하여 리간드가 리셉터에 결합하는 것을 막음으로서 세포내 신호전달을 차단합니다. anti-ligand antibody입니다. 이런 방식을 passive immunotherapy라고 부릅니다. 항체를 사용하지만 다른 면역세포들을 활성화하지 않기 때문입니다.

참고-면역항암치료는 active immunotherapy입니다.

약물 저항성
환자에게 약을 투여했을 때 약물저항성이 있으면 처음부터 아무런 반응이 없는 경우와 처음에는 반응하다가 나중에 반응이 없는 경우가 있습니다.
예를 들면 CML (CRONIC MYELOID LEUKEMIA)환자인 경우 정상세포에서는 ABL로 활동하는 단백질이 암세포에서는 fusion 단백질인 BCR-ABL단백질로 변이되어 나타납니다. ABL단백질은 신호를 받았을 때 phosphate가 결합하고 그 뒤에 ATP가 그 단백질에 결합하여 다른 단백질에 phosphate를 붙이는 것으로 신호전달을 일으킵니다. 변이된 단백질인 BCR-ABL의 경우 지속적으로 phosphate가 붙어 활성화되어 ATP가 이 단백질에 붙고 하위 신호전달을 계속 일으켜 세포분열을 촉진합니다. 이 경로를 차단하는 것이 최초로 적용된 표적항암치료로 imatinib을 사용합니다. imatinib은 BCR-ABL단백질의 ATP 부분에 붙어 신호전달을 차단합니다.

약물 저항성이 생기는 경우는 imatinib을 세포내로 전달하는 통로가 변화하는 것입니다. 세포내에서 작용하는 imatinib은 세포막을 통과해야 하는데 이 물질이 통과하는 통로가 2차 돌연변이로 인해서 없어지는 경우 imatinib이 세포내로 들어올 수 없고 따라서 신호전달 차단이 불가능해 집니다. 다른 경우는 BCR-ABL단백질 자체에 다른 돌연변이가 생겨서 imatinib이 붙는 부위가 변화하여 약물이 그 부분에 더 이상 결합하지 못하는 것입니다. 혹은 결합부위가 아닌 다른 부분에 변화가 생겨서 imatinib이 결합하더라도 약물효과가 떨어지는 경우가 있습니다. 신호전달 경로에서 변화가 생긴 경우도 약물저항성이 나타납니다. 하위신호전달 경로인 Ras나 Raf, MEK, MAPKs에 돌연변이가 생기면 BCR-ABL을 막더라도 지속적으로 신호가 이루어지기 때문에 imatinib의 효과는 없어집니다.

처음부터 약물 저항성을 나타내는 경우는 이미 암세포내에 약물의 효과를 떨어뜨리는 기전이 존재하는 것이고 처음에는 약물이 효과를 보이다가 일정시점이 지난 후 약물 저항성이 나타나는 것은 일부 암세포가 그 치료에 저항해서 살아남았던지 2차 돌연변이가 일어난 것입니다. 이것을 해결하는 방법은 2차 돌연변이가 일어난 단백질에 맞는 다른 약을 개발하는 것이나 약물저항성이 나타나기 전에 암세포를 빨리 죽이는 것입니다. 혹은 여러 타겟을 같이 공격하는 combination therapy를 통해서 암세포의 약물저항성을 낮출 수 있습니다.

참고-combination therapy
표적항암치료가 발전되기 전에 여러 가지의 combination therapy가 암을 효과적으로 치료하기 위해서 사용되어 왔습니다. 예를 들면 방사선 요법과 화학요법이 수술 전 암의 크기를 줄이기 위해 사용되거나 암 재발을 막기 위해 함께 사용되었습니다. 화학 요법의 여러 가지들이 암이 생기는 여러 경로를 동시에 차단하고 약물저항성을 낮추기 위해서 사용되었습니다. 두가지 이상의 치료를 결합해서 치료하는 방식이 표적항암치료에서도 응용될 수 있습니다. 표적항암치료요법은 이미 화학요법과 같이 사용되고 있습니다. 하지만 표적항암요법들 끼리 결합해서 치료하는 것은 아직 연구중이고 FDA의 승인을 받기 시작했습니다. B-raf V600E돌연변이를 타겟으로 하는 kinase inhibitor인 dabrafenib과 하위신호전달체계인 MEK을 차단하는 trametinib의 결합치료는 비소세포 폐암, 흑색종, 갑상선암에 활용하도록 승인받았습니다. 다른 타겟을 갖고 있는 vemurafenib과 cobimetinib도 흑색종 치료에 승인을 받았습니다. biologics 또한 이런 방식의 치료를 이용할 수 있습니다. FDA는 최근 면역항암요법치료 두가지 방식의 결합을 MMR-D가 있는 전이된 대장암환자나 흑색종환자에 치료하도록 승인했습니다. PD-1 monoclonal antibody인 nivolumab은 CTLA-4 monoclonal antibody인 ipilimumab과 같이 쓸 수 있도록 승인받았습니다. combination therapy의 단점은 다른 단일 치료에 비해 독성이 강하고 가격이 비싸다는 것입니다. 장점으로는 약물저항성을 피하고 효과적으로 암을 치료할 수 있다는 점입니다.
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