글: 김민정 한의사 (김민정 한의원장)

CAR T세포 치료는 무엇인가
CAR T세포 치료는 T세포를 인위적으로 조작해서 환자 몸에 투여함으로 T세포가 특정 암세포에 작용하도록 하는 치료입니다. 주로 혈액암에 활용합니다. B세포 백혈병의 경우 B세포는 세포 표면에 CD19을 나타냅니다. CAR T치료시 CD19을 타겟으로 합니다. 항체의 가변부위(Fab)중 인식부위만을 잘라내어 새로운 분자를 만듭니다. epitope를 인식하지 못하는 T세포에 B세포의 항원 인식부위를 결합시켜 특정한 B세포(백혈병)를 공격하게 하는 것입니다. CAR T는 Fv항원인식부위 +링커+ 막통과 부위 + CD28(신호2) + 제타(신호1)+ 4-1 BB로 이루어 집니다. lenti virus에 Fv항원인식부위 +링커+ 막통과 부위 + CD28(신호2) + 제타(신호1)+ 4-1 BB 로 결합된 유전자(CAR 유전자)를 넣고 T세포를 감염시키면 T세포는 CAR T세포가 됩니다.

CAR T세포는 항원을 인식하는 기능(B세포에서 유래된 항체)와 세포를 죽이는 기능(T세포 기능)이 결합된 것으로 환자의 T세포를 채취한 후 실험실에서 배양하여 다시 환자에게 주입하는 방식으로 치료합니다. CAR T세포는 사이토카인을 분비하여 암세포를 제거하는 작용을 일으키기도 합니다. 이 치료는 제한 적입니다. B cell lymphoma, B cell leukemia, ALL(acute lymphoblast leukimia), 다발성 골수종에 활용되는 데 ALL환자의 경우 골수이식이 불가능하거나 골수 이식후 재발한 경우에 CAR T치료를 받아 생존할 수 있습니다.

혈액암이 아닌 고형암인 경우 CAR T치료에 저항을 보여 활용할 수 없는데 암미세환경이 T세포가 암세포에 접근하는 것을 막거나 T세포를 무력화시켜서 치료에 활용할 수 없습니다. 또 다른 한계는 CAR T세포의 항원인식 부분이 제한적이라는 것입니다. 현재 인식할수 있는 항원은 CD19과 플라즈마세포위에 있는 항원입니다. 그리고 정상세포에는 발현되지 않고 암세포에만 발현되는 항원을 타겟으로 하는 것이 어렵습니다. 암세포에서 PDL1을 표시해서 T세포를 무력화시키는 것도 문제가 됩니다. CAR T세포 치료에서 유의해야 할 점은 환자가 본인의 T세포를 사용해서 치료해야 된다는 것입니다.

<참고> CAR T세포 치료의 임상활용
CAR T세포가 실제로 임상에 어떻게 활용되는지 살펴보겠습니다. 다발성 골수종은 플라즈마세포에 생기는 암입니다. 플라즈마세포는 몸에서 항체를 만들어내는 근원이 되는 세포입니다. 이 세포들은 활성화된 B림프구 세포에서 유래하고 많은 조직에서 발견되는데 골수에서도 발견됩니다. 플라즈마세포가 암세포로 변하면서 조절이 안 되면 다발성 골수종이 됩니다. 골수종은 골수의 여러 지역에서 빈번하게 일어나기 때문에 “다발성” 골수종이라고 부릅니다. 다발성골수종환자는 골수에서 비정상적인 플라즈마세포가 많이 자라고 정상세포의 수를 넘어섭니다. 정상혈액세포가 부족하기 때문에 빈혈이 발생합니다. 비정상 플라즈마세포는 정상플라즈마세포를 압도하여 항체생산을 방해하고 감염과 싸우는 능력을 저하시킵니다. 많은 골수종은 단일한 항체를 분비하거나 항체분자의 일부를 분비합니다. 이 단백질 조각들은 다른 조직에도 문제를 일으키는데 신부전을 일으키거나 혈액을 걸러내는 신장의 모세혈관부분에 축적되어 신장의 기능을 떨어뜨립니다. 비슷하게 심장이나 장등의 혈관에도 불필요한 단백질 조각들을 축적시키는데 이 단백질 조각을 아밀로이드라고 부릅니다. 골수종은 뼈 조직을 파괴하는 기전을 작동시키는데 따라서 다발성 골수종환자들은 골절이 발생하기 쉽습니다.
다발성 골수종 환자들에게 사용되는 치료는 화학요법과 방사선 요법이 있습니다. 뼈가 약해지는 것을 치료하거나 빈혈을 치료하는 약물을 병행하기도 합니다. 혹은 골수종 세포를 타겟으로 하여 monoclonal antibodies를 투여함으로 암세포를 공격합니다. 조혈세포이식을 받거나 아밀로이드 단백질을 혈장사혈치료(plasmapheresis)를 통해 제거 합니다.

CAR T세포 치료를 다발성 골수종 환자에게 활용할 수 있습니다. CAR T세포 는 환자의 몸에서 채취한 T세포를 유전적으로 조작해서 만든 세포입니다. 환자는 본인의 T세포를 사용해야 하는데 다른 사람의 T세포에는 그 사람 고유의 HLA단백질을 T세포위에 표시하여 환자의 면역세포에 의해 외부물질로 인식되고 암세포를 죽이기 이전에 환자의 면역세포에 의해 CAR T세포는 제거됩니다.

CAR T세포가 만들어지기 이전에 CAR 유전자가 실험실에서 만들어져야 합니다. 이 구조는 유전자조작을 통해 항체의 항원인식부분 유전자를 막통과 부분과 세포내 신호 전달부분을 나타내는 유전자에 연결합니다. 막통과 부분은 세포외 부분에서 전달되는 신호를 세포내부로 전달하는 역할을 하고 세포내 신호 전달부분은 T세포의 신호1, 2를 만들어내서 실제로 T세포가 MHC분자에 결합했을 때 활성화되어 나타내는 신호전달을 일으킵니다. CAR유전자가 완성되면 lentivirus에 이 유전자를 주입하고 환자에게서 추출한 T세포를 이 바이러스에 감염시킵니다. 그러면 감염된 T세포는 CAR를 발현하게 됩니다. 이 바이러스는 HIV바이러스와 비슷하지만 복제에 필요한 부분이 제거되어 T세포를 감염시킨 이후에 환자의 다른 세포들은 감염시키지 않습니다. T세포는 헬퍼 T세포와 세포독성 T세포 둘 다 사용 될 수 있습니다. 궁극적으로는 세포독성 T세포를 변화시켜 암세포를 죽이는 것을 목표로 합니다. 조작된 T세포는 TCR을 세포 표면에 표시하는데 이것은 암을 죽이는 것과는 무관하고 이 세포는 CAR를 표시하는데 이것은 암세포에 발현되는 특정한 항원을 타겟으로 합니다. 만들어진 T세포들은 배양을 통해 수가 증가되고 많은 테스트를 통해 T세포에 충분한 CAR가 표현되었는지 세포가 다른 위험한인자를 포함하고 있는지 확인 후 효능과 안전성이 확인되면 환자에게 투여합니다. CAR에 의해서 인식될수 있는 항원을 포함하는 암세포는 이 T세포에 의해서 제거됩니다.

CAR T세포 치료의 부작용
CAR T세포는 정상세포에 발현되는 CD19도 인식하여 공격하기 때문에 CAR T세포 치료시 CD19를 발현하는 B세포의 암세포와 정상세포 모두 파괴됩니다. B세포는 항체를 생산하기 때문에 B세포가 다 파괴되면 몸안의 항체의 종류와 수가 감소합니다. 결과적으로 CAR T세포 치료를 받은 환자는 humoral immunodeficiency가 발생합니다. 이런 경우 항체를 체외에서 만들어서 환자에게 주입함으로서 치료 가능합니다. CAR T세포 치료의 또 다른 부작용은 사이토카인 스톰입니다. CAR T세포가 활성화 되면 사이토카인을 분비하는데 쇼크, 열, 저혈압등을 유발합니다.

조직 내에는 항시 존재하는 마크로파지나 마스트셀이 있습니다. 병원균이나 이물질에 침입을 받으면 마크로파지나 마스트셀이 사이토카인을 분비하여 혈액 안에 있는 NK세포를 조직내로 부릅니다.(염증반응) 그리고 이 사이토카인들은 주변 혈관을 확장시키는 작용도 합니다. CAR T세포 치료로 병원체에 의해서 활성화된 다른 면역세포와 CAR T세포가 우연히 동시에 작용하면 CAR T세포가 염증반응이 일어난 조직으로 모여들고 사이토카인을 더욱 분비하여 모노사이트들을 조직 내로 모이게 하고 조직 내로 모여든 면역세포들은 더욱 더 많은 사이토카인을 분비하여 염증반응을 심하게 일으킵니다. 과도하게 분비된 사이토카인들 예를 들면 TNF 와 IL-1, IL-6는 고열을 발생시키고 심각한 염증반응을 전신에 일으켜 혈액을 응고하게 하고 작은혈관을 막아 장기부전을 일으켜 생명을 위협합니다. 이 경우 조기에 발견하여 항 사이토카인 항체를 주입하면 치료할 수 있습니다.