갈락토오스, 암세포에게 산화대사 억지로 많이 하도록 해
인체의 어떤 세포와 마찬가지로 암세포도 세포 증식과 성장에 소용되는 연료를 공급하기 위해서는 설탕 즉 글루코오스가 필요하다. 특히 암세포는 정상세포보다 글루코오스를 훨씬 더 많이 대사시킨다.

그런데 서던 캘리포니아 대학교 화학공학 및 재료과학과의 연구진이 흔한 유형의 암세포의 약점이 설탕 불요성인 것을 밝혀냈다. 암세포가 다른 유형의 설탕인 갈락토오스에 노출되면 적응할 수가 없어서 죽게 된다는 것이다. 암에 대한 새로운 대사 치료제에 중요한 영향을 미칠 수도 있는 이 연구는 화학공학 및 재료과학 조교수인 니콜라스 그레이엄의 실험실에서 근무하는 박사과정 학생인 동칭 젱이 주도했다.

이번 논문은 암을 유발하는 유전자인 종양 유전자가 어떻게 암세포가 설탕 공급의 변화에 (고집불통으로) 대처하지 못하도록 해버리는지도 설명했다. 정상적으로 세포는 글루코오스를 대사해서 성장하지만 대부분의 정상세포들은 갈락토오스도 사용해서 성장할 수가 있다. 그러나 연구진은 AKT라 불리는 흔한 암 유발 유전자를 가진 세포들은 갈락토오스를 처리하지 못하고 그래서 갈락토오스 설탕에 노출되면 죽는 것을 발견했다.

젱은 갈락토오스가 구조적으로는 암세포가 번창하도록 도와주는 글루코오스와 아주 유사하지만 약간은 차이가 있다고 말했다.
그레이엄은 세포를 갈락토오스에 노출하는 것이 - 글루코오스에서 에너지를 끌어내는 당 분해 촉진성 대사와는 대조적으로 - 산소를 사용해서 설탕을 에너지로 변환시키는 산화 대사를 세포가 억지로 더 많이 하도록 만든다고 말했다. 정상세포들은 글루코오스와 갈락토오스를 둘 다 대사할 수 있지만 유방암 세포에서 흔히 발견되는 활성화된 AKT 신호전달 경로를 가진 암세포들은 그렇게 할 수가 없다.

그레이엄은 다음과 같이 말했다. “우리는 암과 관련해서 갈락토오스를 살펴본 연구를 본 적이 없다. 특정한 돌연변이가 암을 세포들이 당 분해 촉진성 대사와 산화 대사의 전환을 관리하는 것을 더 잘하거나 혹은 더 못하도록 만들 수 있는지를 살펴본 연구를 본 적이 없다.”

젱은 이렇게 말했다. “이 발견은 갈락토오스 그 자체가 AKT 유형의 암세포들에 대한 효과적인 치료제인 것을 의미하지는 않지만, 그런 세포에 있는 근본적인 결함을 - 산화 상태가 세포 사멸로 이어지는 것 - 발견한 것을 의미한다. 우리가 하고자 하는 것은 시스템적 접근법을 사용해서 이를 이해하고, 유사한 영향을 발휘해서 세포를 그런 산화 상태로 밀어 넣을 일종의 표적치료제나 유전자 요법을 우리가 사용할 수 있게 되는 것이다.”

갈락토오스로 초기 ATK 종양 제어 강력하지만 재발 막을 치료 추가해야
갈락토오스는 미래의 약물 개발로 연결될 수도 있는 세포의 이런 약점들을 찾아내기 위해 우리가 사용하는 1가지 모델 시스템이라고 그레이엄은 말했다. 우리 실험실은 구체적으로 그렇게 하는 약물을 사용하려고 시도하는 데 초점을 맞출 것이라고 그는 부언했다.

연구진의 이번 발견들은 또 갈락토오스가 일으키는 산화과정이 AKT 유형 암세포의 세포 사멸로 귀착하지만 암세포에 다른 유전자 돌연변이인 MYC가 있으면 갈락토오스가 그런 세포는 죽이지 않는 것도 보여주었다. 이러니 만약 (당을 분해하는) 해당작용을 억제할 수 있는 약물을 갖고 있다면 AKT 돌연변이가 있는 환자에게 줄 것이라고 그레이엄은 말했다. 또 이론적으로는 갈락토오스가 MYC 세포에게는 작용하지 않을 것이기 때문에 MYC 돌연변이를 가진 환자에게는 주지 않을 것이라고 그는 덧붙여 말했다.

연구진은 또 갈락토오스에 약 15일간 노출된 후에 암세포가 일부 다시 나타나기 시작하는 것도 발견했다. 아마도 갈락토오스에 내성이 있는 작은 아집단이 있는 듯하다고 젱은 말했다. 다른 가능성은 일부 암세포는 아주 유연해서 갈락토오스 치료에 2주간 노출된 후에 적응하고 변모하는 것이라고 젱은 부언했다.

암 치료에 대한 시스템 생물학적 접근법은 화학요법이나 방사선 치료 같은 전통적인 치료법과는 달라서 암세포의 대사과정을 표적으로 삼는다. 이 접근법은 건강한 세포도 죽여서 탈모와 같은 부작용을 유발하는 전통적인 화학요법의 많은 부작용이 없는 약물을 찾아내는 것을 목표로 삼고 있다.

그러나 암을 치료하는 많은 대사 표적 치료제에서는 초기에 강력한 결과가 나타나지만 그 후 암세포가 부분적으로 재발하는 일이 일반적이다. AKT 종양들은 초장에 종양의 크기를 줄이기 위해 이와 같은 대사 치료법을 사용하는 잠재적인 표적물이 될 수 있지만, 재발을 방지하고 암세포가 돌연변이를 일으켜 적응하는 것을 막기 위해서 대사 치료에 뒤이어 칵테일 약물을 이용한 또 다른 치료를 추가해야 할 필요가 있을 것이라고 그레이엄은 설명했다.

그레이엄은 연구를 더 진전시키는 데 있어서 연구진이 당면한 가장 큰 도전은 AKT 유전자를 가진 암세포들을 테스트하는데 사용할 치료법을 어떻게 결합해야 할지를 찾아내는 것이라고 말했다.

참조:
D. Zheng et al., "AKT but Not MYC Promotes Reactive Oxygen Species-Mediated Cell Death in Oxidative Culture" J Cell Sci. 2020 Apr 9;133(7):jcs239277. doi: 10.1242/jcs.239277.