글: 김민정 한의사 (김민정 한의원장)

CHECKPOINT BLOCKADE 치료는 무엇인가
T세포의 활성을 억제하는 신호에 항체를 붙임으로 T세포의 활성을 유지하는 방식으로 암세포를 제거하는 것을 CHECKPOINT BLOCKADE 치료라고 합니다. 암세포가 죽으면서 단백질들을 혈관이나 조직에 내보내는데 근처에 있는 수지상세포가 그것을 흡수하고 세포막 표면에 MHC class 1이나 2를 이용하여 neoantigen peptide를 표시합니다. 또한 암세포가 죽으면서 분비하는 DAMPs에 자극을 받아 수지상세포는 B7을 세포막 표면에 나타내고 CCR7(키모카인 리셉터)도 발현합니다. 이 수지상세포는 림프절로 이동해서 T세포 지역에서 T세포를 만나는데 T세포는 리셉터인 TCR과 수지상세포의 MHC가 결합하면 신호 1을 받고 수지상세포의 B7와 T세포의 CD28의 결합을 통해 보조신호인 신호2를 받아 활성화되어 증식합니다. T세포가 많이 증식하면 T세포는 세포 표면위에 CTLA4를 나타내고 이것은 inhibitory 리셉터로서 T세포의 활성을 억제 합니다. CTLA4는 CD28대신 수지상세포의 B7과 결합하여 신호2를 받지 못하게 해서 T세포의 활성을 억제합니다. CTLA4에 결합하는 항체(anti-CTLA4)를 림프절로 보내면 CTLA4가 B7에 결합하는 것을 막아 CD28과 B7의 결합을 복구시킵니다.

활성화된 T세포는 림프절을 떠나 암세포가 있는 곳으로 향하고 암세포의 세포자살을 일으켜 암세포를 제거합니다. 암미세환경에 존재하는 Treg세포는 T세포의 활성을 억제하는데 세포 표면에 CTLA4를 많이 발현합니다. Treg세포는 CTLA4와 수지상세포의 B7을 결합시키고 수지상 세포의 B7을 제거함으로서 수지상세포가 영구적으로 신호2를 보내지 못하게 합니다. CTLA4에 결합하는 항체(anti-CTLA4)를 통해 Treg세포의 활동을 억제하면 수지상세포가 효과적으로 T세포를 활성화 할수 있게되고 활성화된 T세포는 암세포를 제거합니다.

암세포는 활성화된 T세포를 지치게 하여(exhausted T) 제대로 작동하지 못하게 하는데 암세포위에 표시되는 neoantigen은 인식하지만 암세포를 죽이는 것은 하지 못합니다. 암세포는 세포표면에 PDL1를 나타내고 T세포위에 PD1과 결합하여 활성화된 T세포를 비활성화 T세포(exhausted T)로 변화시킵니다. 암세포위 MHC1과 T세포의 TCR이 결합하여 neoantigen을 인식하여도 PDL1과 PD1의 결합은 T세포가 암을 죽이는 것을 막습니다. PDL1과 PD1에 결합하는 항체들을(anti PDL1 antibody, anti PD1 antibody) 통해서 T세포가 무력화 되는 것을 막을 수 있습니다.

<참고>
immunoglobulin이라고도 알려져 있는 항체는 B세포에서 유래한 플라즈마세포에 의해 생산되는 분자로 적응면역의 일부를 담당하고 있습니다. 각각 항체는 두 개의 “무거운사슬” 부분과 두 개의 “가벼운 사슬”로 구성되어 있는 Y자 모양의 분자입니다. 무거운 사슬과 가벼운 사슬은 각각 가변부위 (Y자 모양의 양끝)와 불변부위(Y자 모양의 아래 부분)으로 이루어져 있습니다. 가변부위는 두 개의 동일한 항원 결합부분으로 이루어져 있으며 epitope라고 알려진 항원의 특별한 분자를 인식하여 결합합니다. 불변부위는 보체나 대식세포 혹은 NK세포와 결합하는 부위입니다. 각각의 B세포는 한가지 종류의 항체만 생산하는데 단일종류의 항체는 단일한 항원에 결합합니다. 항체는 단백질이나 당, 작은 분자들을 인식할 수 있습니다.(T세포는 MHC분자위에 있는 펩타이드만 인식) 항체에 의해 인식될 수 있는 항원은 세포표면이나 세포외 부분에 존재해야 합니다. 항체의 크기가 커서 세포내로 들어갈 수 없기 때문입니다. T세포처럼 MHC분자위에 펩타이드가 결합할 필요없이 항체는 epitope를 인식하여 결합하는데 epitope의 작은 변화도 항체 결합을 방해할 수 있습니다.

Monoclonal antibodies(단일 항체)는 단일 B세포에서 유래한 플라즈마세포의 클론에서 만들어 집니다. 이 세포가 유전적으로 동일하기 때문에 만들어진 모든 항체는 같은 항원에 같은 epitope만 동일하게 인식합니다. 이 항체들은 여러 가지 목적을 위해서 사용될 수 있는데 혈액샘플안에 목표하는 항원의 존재여부를 검사한다든지 하는 것에 쓰일 수 있습니다.(암 세포 확인) 암치료에 사용될 때는 항체는 혈액안으로 직접 주입되어 목표로 하는 세포로 이동합니다. 목표로하는 항원을 가지고 있는 세포에 접근하면 항체는 결합하여 목표로 하는 분자를 억제하거나(anti-CTLA4 antibody, anti PDL1 antibody, anti PD1 antibody) 세포를 죽이는 기전에 참여합니다.

Monoclonal antibodies(단일 항체)를 만들기 위해 실험실 동물에 목표로하는 항원 샘플을 주입하고 B세포가 그 항원에 맞는 항체를 만들어 내도록합니다. 동물의 B세포는 목표로 하는 항원에 결합하는 항체를 생산하고 다른 항원에 결합하는 항체도 생산합니다. 동물의 B세포는 채취가 되고 무력화된 다발성 골수종 세포와 결합하여 hybriodma로 변화합니다. hybriodma는 세포 배양으로 영원히 살 수 있고 계속해서 많은 양으로 단일 항체를 만들어 낼 수 있습니다. 이 항체들은 세포배양액에서 다른 물질이 제거된 순수한 상태로 채취되어 사용됩니다.
이런 방식으로 목표로 하는 항원에 맞는 항체를 다량으로 생산할 수 있고 자연에서 만들어지지 않는 항체를 생산해서 사용할 수 있습니다. 예를 들면 면역세포와 암항원을 동시에 인식하는 항체를 만들어 사용할 수 있습니다.

CHECKPOINT BLOCKADE 치료에 효과적인 환자군 확인
CHECKPOINT BLOCKADE 치료는 여러 암에서 사용될 수 있습니다. 폐암이나 유방암 등의 환자에게 사용될 수 있는데 모든 환자에게 효과적이지 않습니다. CHECKPOINT BLOCKADE 치료는 암 환자의 40%정도에 활용될 수 있고 효과는 그중에 40%정도에서만 나타납니다. 효과를 볼 수 있는 환자군은 돌연변이가 많이 발생한 암 환자입니다. 돌연변이가 많이 발생하면 암세포는 세포표면에 neoantigen을 많이 표시하고 그것을 인식해서 T세포가 작용합니다. mismatch repair 유전자에 돌연변이가 생기면 DNA가 돌연변이 된 상태에서 원래대로 회복되지 않아 세포의 돌연변이가 많이 발생합니다. 암의 종류에 상관없이 mismatch repair유전자에 손상이 생기면 CHECKPOINT BLOCKADE 치료에 효과적일 수 있습니다. mismatch repair유전자 손상은 microsatellite instability로도 확인할 수 있습니다. 이 치료는 암 조직이 어디에서 유래했는지(간인지 폐인지)와 상관없이 mismatch repair유전자 돌연변이만 확인하여 치료할 수 있다는 점에서 특징적입니다.

PDL1항체와 PD1항체 치료를 할 수 있는 환자군은 세포에 PDL1이 많이 발현된 환자들입니다. 예를 들면 폐암환자에게서 암세포 조직을 채취한 뒤에 immunohistochemistry를 통해 암세포 조직내에 얼마나 PDL1이 발현되었는지를 확인하여 PDL1이나 PD1항체 치료가 효과적일 수 있는지 예측할 수 있습니다. 다른 방법으로는 IFN 감마의 농도를 확인하는 것이 있습니다. T세포와 암세포가 결합하면 T세포에서 IFN감마를 분비하는데 이 사이토카인이 암세포내로 들어가면 PDL1을 암세포 표면위로 발현합니다. 따라서 IFN감마의 농도를 확인하여 PDL1이나 PD1항체 치료가 적합한 환자인지 확인할 수 있습니다. CHECKPOINT BLOCKADE 치료에 반응하지 않는 환자들을 다른 면역 CHECKPOINT를 발견하여 치료하도록 하는 연구와 치료 후 약물 내성이 생기거나 재발하는 환자들에 대한 연구도 필요합니다.

CHECKPOINT BLOCKADE 치료의 부작용
치료받은 환자의 약 50% 정도가 부작용을 겪는데 이 부작용은 면역반응이 세지기 때문에 생기는 제어되지 않는 면역염증반응으로 인한 것입니다. 암세포뿐 아니라 정상세포도 손상을 입게 됩니다. 이 부작용을 irAEs라고 부릅니다. 피부에 발진을 생기게 한다든지 폐렴이나 대장염을 유발합니다. 갑상선이나 췌장에 손상을 입히기도 합니다. 드문 경우로 심장에 염증을 일으켜 부정맥 같은 것을 유발합니다.

수지상 세포의 B7과 T세포위의 CTLA4가 결합하면 T세포의 활동이 억제됩니다. 정상적인 세포 펩타이드를 수지상세포가 MHC1위에 표시했다 하더라도 CTLA4 항체를 사용하게 되면 T세포의 활동을 제어할 수 없습니다. 자기세포에 대해서 활동하지 않는 기전을 차단함으로서 T세포는 자기세포와 조직을 공격하여 염증을 일으키고 세포손상을 초래합니다. PDL1이나 PD1 항체의 경우도 암세포가 PDL1을 암세포 표면위에 발현하여 T세포를 무력화 하지만 정상세포의 경우도 PDL1을 발현하는 기전을 사용하여 T세포의 공격을 피합니다. PDL1이나 PD1항체를 사용하면 이 기전이 작동하지 않아 T세포는 자기 세포를 공격합니다. 만약 암세포가 정상세포와 같은 펩타이드를 세포위에 발현하고 암세포와 정상세포의 차이가 펩타이드 수의 차이라면 그 펩타이드에 결합하도록 만들어진 T세포는 같은 펩타이드를 포함하는 정상세포도 공격합니다.

흑색종 환자가 CHECKPOINT BLOCKADE 치료를 받았을 경우 부작용으로 백반증이 나타날 수 있습니다. 부작용이 너무 심하면 CHECKPOINT BLOCKADE 치료를 중단해야 하는데 보통 CHECKPOINT BLOCKADE 치료를 받는 환자들은 심각한 단계이기 때문에 치료중단시 암세포가 다시 빠르게 자랄 수 있습니다. 부작용이 많이 심하지 않으면 스테로이드를 투여해 염증반응을 낮추는 것으로 치료할 수 있습니다. 자가면역치료제를 응용할 수도 있습니다. 갑상선이나 췌장같은 호르몬분비 기관에 손상이 생긴 환자의 경우 호르몬 치료를 병행할수 있습니다. 이 치료를 받을 때 어떤 사람에게 부작용이 심하게 나타나는지 확인하는 것 중 유전자 조사가 한 방법이고 혈장에 바이오마커를 확인하는 방법도 있습니다. 자가면역질환이 있는 사람도 이런 부작용이 나타날 확률이 높습니다.