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[김민정 칼럼] - 암세포가 면역세포를 피해 살아남는 방법(암미세환경)
임정예 기자 입력 2020년 08월 03일 10:46분5,968 읽음
글: 김민정 한의사 (김민정 한의원장)

NK세포의 면역 항암 반응
NK세포는 선천면역의 일부로 특정 항원을 인식하여 반응하는 적응면역과는 차이가 있습니다. 인식하는 방식은 T세포와 차이가 있지만 세포를 죽이는건 세포 독성 T세포와 같은 방식을 사용합니다. 퍼포린과 그랜자임을 분비하여 암세포의 세포자살을 일으킵니다. NK세포는 인터페론 감마를 분비하는데 마크로파지가 그 신호를 인식하고 죽은 암세포를 먹어서 없앱니다.

NK세포는 activating receptor와 inhibitory receptor(KIR)라는 두가지 리셉터를 가집니다. inhibitory receptor 인 KIR은 세포의 MHC1분자를 인식합니다.(MHC1은 핵을 가진 모든 세포에서 발현됨) KIR이 MHC1을 인식하면 activating receptor의 자극이 억제되고 정상세포는 NK세포의 공격에서 벗어납니다.

암세포의 경우는 MHC1분자가 발현되지 않는 경우가 있고 이 경우 KIR이 작동하지 않아 activating receptor가 활성화 되고 앞에서 언급한 그래뉼들이 분비가 되어 암세포의 세포자살을 일으킵니다. NK세포는 주로 바이러스에 의해서 감염된 세포를 죽이는 역할을 하는데 암세포 역시 바이러스에 의해서 생기는 경우가 있어서 NK세포가 같은 기전을 이용해 암세포를 죽입니다.

면역항암치료와 관련하여 최근 checkpoint blackade의 경우 T세포를 지치게 하고 무력화 시키는 PD1신호를 차단하는 방식을 쓰는데 NK세포의 경우도 세포 표면에 PD1을 발현하는 경우가 있어서 PD1신호를 차단하는 특정 항체를 이용하여 NK세포를 활성화 시키는 것으로 면역항암요법에서 이용하고 있습니다. 다른 방식으로는 항체를 이용하여 NK세포를 활성화 시켜 암세포를 죽이는 방식도 있습니다. 특정항원에 특이적인 단일 항체를 주입하면 항원과 결합하는 항체부분은 항원과 결합하고 항체의 불변부위는 NK세포의 FC receptor에 결합하는데(항체가 NK세포와 암세포 연결)이런 경우 inhibitory receptor신호가 있어도 항체로 인한 신호자극이 더 세서 항원을 표면에 나타내고 있는 세포는 NK세포의 작용으로 죽게 됩니다. (antibody-mediated cellular cytotoxicity)

암세포가 T세포를 피해 살아남는 방법
1. 암조직 안에 침투한 T세포를 살펴보면 effective T세포(활성화된 세포), exhausted T세포, regulatory T세포 로 나누어 살펴 볼 수 있습니다. 암세포 주변에 마크로파지와 수지상세포등 다른 면역세포들도 존재합니다. 암세포는 여러 가지 방식으로 면역세포를 피해 살아남는 기전을 발전시켜 살아남습니다. MHC1 분자를 세포표면에 발현하지 않기: 핵이 있는 모든 세포는 세포 표면에 MHC1 분자와 자기세포펩타이드를 발현하여 외부 이물질이 아님을 표현합니다. 세포독성 T세포의 경우 MHC1 분자와 그 분자에 같이 결합한 펩타이드를 확인하여 세포가 변형되었는지 살피는데 암세포의 경우 아예 MHC1 분자를 세포 표면에 발현하지 않아서 T세포의 감시를 피해 살아남습니다. effective T세포(활성화된 세포)의 역할을 막는 것입니다.

2. 활성화된 T세포를 exhausted T세포로 만들어 활성을 억제하기: T세포가 암세포와 결합하여 암세포를 죽일 때 암세포 위에 PDL1이라는 리셉터가 생성되어 T세포위의 PD1과 결합하여 T세포를 exhausted T세포로 만들어 활성을 억제합니다. 수지상세포도 T세포의 활성을 억제하기 위해 PDL1을 세포표면위에 발현하기도 합니다. exhausted T세포는 암세포를 인식할 수는 있지만 죽일 수는 없습니다. 이 기전을 막는 것이 check point blockade 치료입니다.

3. regulartory T세포(Treg)가 활성화된 T세포를 방해하기: Treg세포는 TGF베타와 같은 사이토카인을 분비하여 활성화된 T세포의 활동을 방해합니다. 다른 방식으로는 CTLA4를 이용하는 것인데 Treg위에는 CTLA4가 많이 발현되어 있습니다. 앞에서도 언급했지만 CTLA4는 수지상세포의 B7과 결합하여 T세포를 활성화 시키는 2차신호를 방해하는데 Treg의 경우는 CTLA4를 발현하고 수지상세포에 있는 B7과 결합하여 수지상세포의 B7을 먹어서 없앱니다. 수지상세포는 더 이상 T세포를 활성화 시킬수 없게 됩니다.

암미세환경
암세포 주변에는 T세포와 B세포 이외에 수지상세포, 호중구, 마크로파지와 면역세포를 운반할수 있는 혈관들이 있지만 암세포를 제거하는데 실패하고 오히려 암을 키우는 암미세환경으로 변화됩니다. 면역세포들은 암세포 주변에서 immunosuppressive상태로 바뀌게 됩니다.

1.호중구와 모노사이트 같은 마일로이드 세포는 myeloid derived suppressor cells (MDSCs)로 변화 됩니다. 이 세포들은 특정사이토카인을 분비하여 수지상세포가 T세포를 활성화(세포독성 T세포나 Th1세포) 하는 것을 막습니다. MDSCs는 암세포 주변에서 뿐만 아니라 림프절에서도 발견됩니다. MDSCs는 암에서만 나타나는 것이 아니라 만성염증의 경우에도 나타납니다. 암세포 주변의 MDSCs는 사이토카인을 분비하여 암주변의 혈관이 자라는 것을 돕습니다.

2. 수지상세포는 암 수지상세포(tumor dendritic cells)로 바뀝니다. 암세포와 암세포 주변 기질에서 분비되는 사이토카인이나 proangiogenic factors이나 lipid mediators로 인해서 수지상세포는 암 수지상세포로 변합니다. 암 수지상세포는 헬퍼T세포를 활성화시키는데 정상적인 수지상세포가 Th1세포로 T헬퍼세포를 분화시키는 반면 암 수지상세포는 Th2세포로 T헬퍼 세포를 분화시킵니다. Th2세포는 Th1세포와 다른 사이토카인을 분비하는데 암세포를 키우는 것을 돕는 사이토카인입니다. 그리고 Treg세포로 분화시켜서 활성화된 T세포의 역할을 방해합니다.

3. 마크로파지는 암과 연관된 마크로파지(tumor associated macrophage)로 변합니다. Th2로 분화한 헬퍼 T세포는 IL-4와 같은 사이토카인을 분비하는데 암조직내에 있는 마크로파지를 M1-->M2로 변하게 합니다. M2마크로파지는 암주변의 혈관을 생성하게하고 암세포를 자라게 하고 암주변 면역세포를 억제하는 사이토카인을 분비합니다. 그리고 protease를 분비하여 암세포가 주변 조직으로 퍼지도록 합니다. 암과 암주변의 조직 그리고 변형된 면역세포들을 모두 암미세환경이라고 부릅니다. 암처럼 변형되지 않은 세포인 파이브로블라스트 같은 세포도 포함합니다. 암세포와 MDSCs, 암과 연관된 마크로파지, 암수지상세포, Treg, Th2세포 그리고 그 주변을 둘러싸고 있는 Th1등이 암미세환경에 포함됩니다. 암미세환경에서 암세포와 주변조직은 주로 저산소이고 tumor 혈관이 생성되어 있습니다. 또한 주변의 지지조직들이 제거되어 암세포가 전이가 용이해집니다.

참고: <면역조직화학검사> IMMUNOHISTOCHEMISTRY(IHC)
현미경으로 암 조직샘플을 검사하는 것은 암에 대한 많은 정보와 어떻게 치료해야 되는지에 대한 정보를 얻을 수 있는 방법입니다. 수술로 떼어낸 조직이나 조직검사를 위해 떼어낸 조직은 잘라져서 슬라이드 형태로 만들어지면 분자적인 특성을 보여주기 위해 염색됩니다. H&E와 같은 표준적인 염색방법은 암세포의 존재여부와 암세포가 정상적으로 얼마나 침투했는가 같은 암의 기본적인 특성을 보여주기 위해 사용되었습니다. 면역조직화학검사와 같은 특수한 염색기법은 세포의 분자적인 특성을 보여주기 위해서 사용되는데 예를 들면 DNA repair와 면역체크포인트 분자 같은 것의 존재여부를 확인하는 것입니다. 이런 방식으로 얻은 정보를 통해 환자가 특정한 면역항암치료에 효과적으로 반응할 것인지 여부를 확인해서 환자에게 적합한 치료를 할 수 있습니다.

IHC는 항체를 사용하여 조직 샘플에 특정한 분자를 염색하여 현미경으로 확인할 수 있게 하는 기법입니다. 항체는 인식하고자하는 항원에 특정적이어서 조직 샘플안에 한가지 특정한 분자들을 염색가능하게 합니다. IHC를 통해 병리학자들은 샘플안에 특정한 분자의 존재여부와 위치를 확인할 수 있습니다. 예를 들면 PDL1을 인식하는 항체는 샘플안의 세포막위에 PDL1이 표현되는지 위치가 어디인지를 확인 가능하게 합니다.

IHC를 적용하여 조직검사를 하기 위해 여러 필요한 단계들이 있습니다. 우선 생검이나 수술을 통해서 조직 샘플을 채취합니다. 조직 슬라이드를 준비한 후 첫 번째 항체를 확인하고자 하는 항원에 직접적으로 결합시킵니다. 첫 번째 항체는 쥐나 토끼와 같은 실험실 동물의 혈장에서 나온 것을 사용합니다. 아니면 면역과정을 거친 동물들의 B세포에서 생산된 단일클론 항체를 이용하기도 합니다. 확인하고자하는 항원에 항체를 직접적으로 결합시킨후 결합되지 않은 항체나 남아있는 것들을 제거한 후 두 번째 항체를 첫 번째 항체에 붙입니다. 첫 번째 항체의 불변부위에 두 번째 항체를 붙여 첫 번째 항체가 눈에 보이도록 합니다. 두 번째 항체는 형광물질이나 색으로 표시되어 첫 번째 항체의 위치를 눈으로 확인할 수 있게 합니다. 두 번째 항체는 첫 번째 항체에 여러 개가 같이 붙어서 눈으로 확인하는 것을 용이하게 하기도 합니다.

두 번째 항체에 붙어있는 형광이나 색을 표시하는 물질 중 많이 사용되는 것은 horseradish peroxidase입니다. 이 물질은 여러 가지 물질을 산화시키는 효소로 이 물질을 현미경으로 보았을 때 갈색으로 염색된 것으로 보입니다. 이 신호를 증가시키고 더 민감하게 염색하기 위해서 여러 개의 다른 요소들을 두 번째 항체에 붙일 수 있습니다. 슬라이드가 IHC를 이용해 염색되면 현미경으로 특정한 분자의 위치와 존재여부를 확인할 수 있습니다.
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