글: 김민정 한의사(김민정 한의원장)

우리 몸은 외부 물질인 박테리아나 바이러스 곰팡이등에 공격을 받고 내부적으로 암과 같은 질환에 위협을 받습니다. 사람의 면역은 사이토카인 같은 분자들이나 세포(수지상세포, 호중구, 마크로파지)나 조직(피부) 같은 것으로 이루어져 있고 외부와 내부의 위협에서 우리 몸을 보호합니다. 우리면역시스템은 선천면역과 후천면역으로 나뉘어 지는데 암의 경우는 두 면역체계가 같이 작동합니다.

암은 여러 종류가 있는데 사람마다 암이 발현되는 것이 다른 것은 나이, 유전, 환경, 생활습관등에 영향을 받기 때문입니다. 어떤 종류의 암이든 공통된 특징은 제어되지 않은 세포 성장이라는 것입니다. 세포가 분열하면서 돌연변이가 생기는데 (나이 들수록 더욱 그러합니다) 암과 연관된 돌연변이들이 발생하기도 합니다. 세포가 지속적으로 분열하고 죽지 않게 하고 유전적으로 불안정하게 하여 돌연변이를 더욱 일으킵니다. 돌연변이가 사람마다 다르게 일어나기 때문에 암세포의 전이 정도, 치료에 호전도는 사람마다 차이가 생깁니다. 수술과 방사선치료로 국소적인 암은 제거하고 전이된 암의 경우는 화학요법을 써서 치료합니다. 화학요법은 암세포뿐 아니라 건강한 세포에도 영향을 미치기 때문에 부작용이 생깁니다. 수술, 방사선 치료, 화학 요법을 전통적인 치료법 (conventional therapy)이라고 합니다. 하지만 이것으로는 부족하기 때문에 새로운 치료 방법들이 개발되고 있습니다.

한 군데 발생한 암이라고 해도 암조직을 자세히 살펴보면 다양한 세포로 구성되어 있습니다. 각각의 세포의 돌연변이를 찾아내서 그것에 딱 맞는 표적치료를 하는 것으로 치료의 방법이 변하고 있습니다. 하지만 이것을 모든 암세포에 적용할 수 없다는 것, 세포의 돌연변이가 더 일어나면 표적치료가 불가능하다는 것이 이 치료의 문제점입니다. 이런 문제점을 극복하기 위해 면역항암 요법이 연구되고 있습니다. 일부 암세포의 경우는 변형된 단백질 조각을 MHC세포에 표시하여 면역세포(T세포)가 발견하여 죽이도록 합니다. 하지만 암세포는 성장하고 변이됨에 따라 면역세포를 피할 수 있는 방법을 고안하여 면역세포를 피해 살아남습니다. Checkpoint blockade나 CAR T 세포 치료와 같은 면역항암 요법은 면역세포를 도와 암세포가 면역반응을 피하는 것을 막고 암세포를 소멸 합니다. 일부환자에게서 면역항암요법은 굉장히 효과가 좋은 것으로 나타났습니다. 하지만 일부에게만 적용이 가능한 것과 부작용이 이 치료의 단점으로 꼽힙니다. 전통적인 치료법과 같이 치료함으로서 이런 단점을 극복하려는 시도가 지속적으로 이루어지고 있습니다.

암과 면역의 관계에 대한 연구
초기 암연구의 경우 The hallmarks of cancer의 논문에서도 볼 수 있듯이 암자체의 특성에만 초점을 맞추고 있습니다. enabling replicative immortality 2. induction of angiogenesis 3. resisting cell death 4. sustaining proliferative signaling 5. evasion of growth suppressors 6. activation of invasion and metastasis 하지만 암에 대한 연구가 지속됨에 따라 우리 몸의 면역반응이 암세포의 성장과 전이에 영향을 준다는 것이 밝혀졌습니다. 면역세포가 암조직 안으로 침투해있는 경우가 있는 것을 발견했고 때때로 염증반응과 염증세포들이 돌연변이를 일으켜 암세포를 성장시킨다는 것을 발견했습니다. 면역세포는 암세포를 죽이기도 하지만 암조직 주변의 환경등에 영향을 받아 오히려 암세포를 성장시키는 쪽으로 변하기도 합니다.

암 항원
면역세포가 암을 인식하고 제거 하기 위해서 면역세포는 암 세포의 항원을 타겟으로 삼습니다. 여기서 암세포를 특정하게 인식하여 작동하는 것은 antibody(B세포에서 나오는 항체)과 T세포입니다. 각각의 세포들은 암세포를 인식하는 방식과 제거하는 방식에 있어서 차이가 있습니다.

1. antibody의 경우는 암세포의 표면에 변형된 단백질 항원이 있으면 antibody(항체)가 달라붙어 면역반응을 일으킵니다. 이 경우는 항체가 일으키는 다른 면역반응(외부물질이나 바이러스등)과 같은 방식으로 암세포를 제거 합니다. 보체단백질을 이용하거나 옵소닌화하여(표면에 달라붙어 다른 면역세포들이 식별하기 쉽게함) 마크로파지가 암세포를 먹어서 없애도록 하거나 NK세포가 항체를 인식해서 항체가 달라붙어있는 암세포를 파괴하도록 돕습니다.
2.T세포의 경우, 세포독성T세포(CD8 T세포)는 암세포 위의 MHC1 위에 있는 단백질 조각을 T세포 리셉터인 TCR로 인식하여 작동합니다. 이 경우는 T세포가 직접 암세포를 파괴합니다. 퍼포린과 그랜자임과 같은 물질을 분비하여 암세포가 세포자살을 일으키게 합니다.

3. 헬퍼 T세포(CD4 T세포)의 경우는 암세포가 마크로파지같은 다른 면역세포(APC, 항원제시세포)등에 먹힌 후에 마크로파지 세포 표면에 발현되는 MHC2 위에 발현되는 암세포 조각을 인식하여 작동합니다. 이 경우는 CD4 T세포가 사이토카인을 분비하여 마크로파지가 암세포를 더 효과적으로 죽이도록 돕습니다. 면역세포가 효과적으로 암세포를 제거하도록 하기 위해서 T세포의 역할이 가장 중요합니다. DNA변이가 일어나지 않은 정상세포의 경우는 정상적인 RNA가 정상적인 펩타이드를 만들어 세포표면 MHC분자위에 정상적인 펩타이드(단백질조각)을 나타냅니다. 정상세포가 MHC분자위에 자기 몸 세포라는 것을 표시한 것이기 때문에 T세포는 (이 경우 세포독성 T, CD8+ T 세포) 정상세포를 공격하지 않습니다. 암세포의 경우는 DNA에 많은 변이가 일어나고 이런 변이들은 단백질변이를 일으켜 MHC분자위에 변이된 펩타이드(neoantigen)를 나타냅니다. 이 경우 T세포는 암세포를 인식하여 공격하고 더 많은 T세포가 생산되어 다른 암세포를 제거 합니다.

나이먹는 것, 독성물질, 방사선, DNA복제상 실수 등은 DNA에 여러 돌연변이를 일으키는데 일부는 무해하지만 일부는 암을 일으킵니다. 암을 일으키는 돌연변이는 암유발유전자, 암 억제 유전자에 일어나는 돌연변이입니다. 암을 일으키는 돌연변이를 driver mutation이라고 합니다. 이런 돌연변이는 세포가 자라는 것, 죽는 것, 세포의 물질대사 등에 영향을 미칩니다. 암을 일으키는 것과 상관 없는 돌연변이를 passenger mutation이라고 하는데 driver mutation은 많은 passenger mutation을 일으킵니다. passenger mutation이 driver mutation 보다 많기 때문에 T세포는 passenger mutation을 주로 MHC상에서 인식하지만 어느 순간 driver mutation을 인식하게 됩니다.

면역시스템이 암을 인식할 때 각각의 환자마다 T세포가 인식하는 물질이 다릅니다. 같은 조직에 생긴 암이라도 예를 들면 폐암의 경우 환자마다 암을 일으키는 driver mutation이 같더라도 passenger mutation은 각각 다릅니다.(neoantigen의 차이) 그리고 각각의 환자들은 자기 몸의 세포를 나타내는 MHC 분자들이 각각 다릅니다. 면역항암치료의 경우 이 부분이 어렵고 고려해야 되는 부분입니다.

세포독성 T세포가 암세포에 반응하는 과정
T세포가 암세포를 인식하고 제거 하기 위해서 먼저 수지상세포가 암세포 펩타이드를 T세포에 알리는 것이 중요합니다. 수지상세포는 세포독성 T세포를 활성화시킬수 있는 MHC 1과 헬퍼 T세포를 활성화 시킬 수 있는 MHC 2를 둘다 가지고 있습니다. T세포를 활성화 시키기 위해 수지상세포는 암세포의 변형된 단백질 (neoantigen)을 MHC 1이나 MHC 2에 발현시키는 것 이외에 다른 신호가 필요합니다. 암세포가 죽으면서 DAMPs이라는 물질을 분비하는데 이것은 수지상 세포위에 B7이라는 것을 발현시키고 B7과 T세포위에 CD28은 T세포를 활성화시키는 2번째 신호로 작용합니다. (T세포가 활성화 되기 위해서 2가지 신호가 필요합니다) 항원을 받아들여 활성화된 수지상 세포는 CCR7 리셉터를 세포 표면에 발현하는데 CCR7은 키모카인으로 수지상세포를 림프계를 끌어당겨 림프절에서 T세포와 수지상세포가 만나게 합니다. 림프절안에 도착한 수지상세포는 림프절안에 T cell zone에서 T세포와 만납니다.

세포독성 T세포 (CD8 T세포)의 경우 표면에 TCR과 CD28을 발현시키고 수지상세포는 MHC1과 B7을 발현시켜
1. TCR과 MHC1(그 위에 neoantigen)
2.B7과 CD28
이 두가지 신호가 세포독성 T세포를 활성화 시킵니다. 결과적으로 특정 항원을 타겟해서 공격할 수 있는 T세포의 수가 늘어나고 일부는 림프절을 떠나서 혈관으로 들어가 암세포가 있는 곳에 도착합니다. 암세포에 T세포가 도달하기 전 림프절에서 T세포의 활성화를 억제시키는 반응도 일어나는데 T세포 표면에 CTLA4를 발현시켜서 수지상 세포의 B7 분자와 결합하게 합니다. CTLA4가 CD28을 대체하게 되어 T세포 활성을 위한 두 번째 신호가 작동하지 않게 됩니다. 이런 방식으로 T세포는 활성이 억제됩니다. 암세포에 도착한 활성화된 T세포(세포독성 T)는 암세포의 세포자살을 유도하여 세포를 소멸합니다.

헬퍼 T세포(CD4 T세포) 의 경우, 암세포가 죽으면서 분비하는 단백질을 주변의 수지상세포가 먹고 수지상세포가 세포 표면위에 MHC 2의 형태로 암세포의 단백질조각(neoantigen)을 발현시킵니다. 암세포가 죽으면서 분비하는 물질중 DAMPs은 수지상세포의 TLR에 결합하고 수지상세포위에 B7과 CCR7을 발현시킵니다. 헬퍼 T세포는 키모카인 신호에 따라 림프절로 이동하는데 이때 암세포가 죽으면서 분비된 암세포 단백질들도 같이 이동합니다.

독성 T세포처럼 혈관을 돌아다니던 헬퍼 T세포 (naive T세포)는 림프절의 T cell zone에서 수지상세포를 만나 활성화 됩니다. 림프절을 떠난 헬퍼 T세포는 혈액을 통해 암세포가 있는 곳으로 도착하는데 암세포에서 분비되는 물질들(선천면역, 수지상세포를 자극한 물질들)이 암세포 주변혈관을 자극해서 키모카인이나 adhesion 분자들을 발현하게 하여 T세포를 암세포가 있는 곳으로 끌어 당깁니다. 암세포가 죽으면서 단백질 조각을 분비하고 주변에 있던 마크로파지가 그 암세포 조각을 먹어 마크로파지 세포 표면위에 MHC2를 이용하여 암세포 단백질 조각(neoantigen)을 발현하고 헬퍼 T세포는 그것을 인식하여 작동합니다. 이 경우 T세포를 활성화하기 위해서 1가지 신호면 충분합니다.(수지상 세포가 림프절에서 T세포를 활성화 하기 위해서 2가지 신호가 필요) 마크로파지에 의해서 활성화된 T세포의 경우는 IFN감마와 같은 사이토카인을 분비합니다. 이 사이토카인은 T세포를 활성화 시켰던 마크로파지 표면의 IFN감마 리셉터와 결합하고 마크로파지를 활성화시킵니다. TCR로부터 신호를 받은(마크로파지와 결합을 통해) T세포는 CD40L를 발현시켜 마크로파지에 있는 CD40와 결합하고 마크로파지를 더욱 활성화 시킵니다. 이렇게 활성화된 마크로파지는 암세포를 더 효과적으로 죽이고 TNF나 IL1과 같은 사이토카인을 분비합니다. 이렇게 분비된 사이토카인은 혈관에 여러분자들을 발현시켜 지나가는 면역세포들이 암세포가 있는 곳으로 더 모이도록 돕습니다.

헬퍼 T세포는 또한 세포독성 T세포의 활성화를 돕기도 하는데 림프절에서 수지상 세포가 세포독성 T세포를 활성화 시킬 때 헬퍼 T세포와도 결합을 합니다. 이때 헬퍼 T세포는 IL-2를 분비하여 세포독성 T세포의 활성화를 돕습니다. 림프절에서 활성화된 헬퍼 T세포 중 일부는 림프절에 남아서 Follicular 헬퍼 T세포로 바뀌는데 특정항원에 결합하는 항체를 가진 B세포가 만들어 지도록 돕습니다.