글: 김민정 한의사 (김민정 한의원장)

염증의 결과로서 만들어진 암미세환경에는 여러 가지 면역세포들이 있습니다. 마크로파지나 뉴트로필 마스트세포와 수지상세포 NK세포들 과 T세포 B세포들이 암과 암을 둘러싼 환경에 공존합니다. 이 여러 가지 세포들은 사이토카인과 키모카인을 통해 서로 대화하면서 암을 형성합니다. 여러 가지 면역매개물과 조절물질들이 염증이 매개하는 항암과 암 유발 사이에서 방향을 결정합니다. 일단 암이 형성되면 이 균형은 암을 형성하는 방향으로 기울게 됩니다.

암을 유발하는 염증과 항암면역은 암이 발달하는 모든 단계에서 공존하고 환경적인 조건이 이 둘 사이의 균형을 조절합니다. 암미세환경에서 가장 많이 발견되는 면역세포는 암과 관련된 마크로파지(TAM)과 T세포입니다. TAM은 암을 자라게 하고 혈관형성과 암의 침윤과 전이에 결정적인 역할을 합니다. TAM이 많으면 암환자의 예후가 좋지 않습니다. T세포는 그 기능에 따라서 암을 일으키기도 하고 제거하기도 합니다. 대장암이나 흑색종 다발성골수종의 경우 T세포가 증가했을 때 예후가 좋습니다. 그러나 많은 고형암의 경우 IFN감마를 분비하는 Th1세포나 Th2, Th17세포의 경우는 암을 조장하고 전이하는데 관련이 있습니다. TAM과 유사하게 암을 일으키는 T세포의 기능은 사이토카인에 의해서 매개됩니다.

Treg세포는 면역세포의 항암반응을 억제하여 암을 유발하는 세포로 알려져 있지만 항염반응을 일으키기 때문에 어떤 상황에서는 암을 억제하는 역할을 합니다. 여러 가지 사이토카인들은 어떤 세포에서 분비되었느냐와 관계없이 암을 일으키기도 하고 억제하기도 합니다. IL-12, TRAIL, IFN 감마의 경우는 암 미세환경에서 암을 억제하는 역할을 하고 IL-6, IL-17, IL-23의 경우는 암을 일으키는 역할을 합니다. 이들의 역할은 세포내 하위신호전달물질들이 반응하게 하여 NK-kB, AP-1, STAT, SMAD같은 전사인자들이 활동하게 합니다. TRAIL, FasL, TNF알파, TGF베타 IL6들은 암세포가 성장하고 생존하게 하는데 사이토카인은 뒤에서 다시 자세히 살펴보겠습니다.

TAM은 염증과 암에 있어서 가장 중요한 역할을 하고 사이토카인을 분비합니다. Th1, Th2와 유사하게 마크로파지의 경우도 M1, M2 타입으로 나뉩니다. M1 마크로파지의 경우 IFN감마에 의해 활성화되고 염증을 일으키는 사이토카인 TNF　알파, IL-1, IL-6, IL-12, IL-23을 분비하고 MHC와 iNOS를 나타내고 병원체를 죽이고 암을 공격합니다. 반대로 M2의 경우는 IL-4, IL-10, IL-13에 의해서 활성화되고 MHC2 와 IL-12의 표현을 낮추고 항염반응을 일으키는 IL-10을 분비합니다. 암미세환경에서 존재하는 대부분의 TAM은 M2인 것으로 생각됩니다. 뉴트로필의 경우는 암을 일으키기도 하고 죽이기도 하는데 주변환경과 TGF베타의 존재에 따라 결정됩니다. 염증매개물질과 면역세포, 사이토카인들은 암이 생성되는 단계와 암미세환경에 따라서 암세포를 돕기도 하고 암세포를 제거하는 역할을 하기도 합니다. 세포들과 사이토카인의 역할이 변화되기 때문에 암치료시 암세포가 변화하는 단계와 주변조직들의 영향을 잘 살펴보아야 합니다.

암의 시작과 진행 전이의 각 단계마다 염증은 암세포를 돕는 작용을 합니다. 각각에 대해서 살펴보겠습니다.

1)염증과 암의 시작
암이 시작하는 단계에서 정상세포가 첫번째 돌연변이를 일으키고 최소한 4-5번의 다른 돌연변이를 가져 암을 일으킵니다. 염증미세환경이 돌연변이 속도를 높입니다. 활성화된 염증세포는 ROS, RNI를 분비하여 DNA손상을 일으키고 유전자 불안성을 높입니다. 면역세포가 분비하는 TNF알파와 같은 사이토카인이 주변에 있는 상피세포에 ROS를 쌓이게 하여 유전자 돌연변이를 일으키기도 합니다. 산화손상에 의해 일어나는 p53돌연변이는 암세포와 염증관련 대장암의 암이 아닌 정상상피세포에서 둘다 발견되었습니다. 만성염증이 유전자 돌연변이를 일으킨다는 증거가 됩니다. 염증으로 유발된 돌연변이는 MMR(미스메치 리페어) 유전자를 억제하고 ROS도 MMR효소를 불활성화시킵니다. 일단 잘못된 유전자를 고치는 MMR이 제대로 작동하지 않으면 염증으로 인해 유발된 돌연변이가 증가되고 다른 중요한 암 억제인자(예를 들면 BAX)가 불활성화 됩니다.

염증과 암의 시작이 연관이 되어있다는 다른 증거는 AID(activation-induced cytidine deaminase)의 과활성화입니다. 이 효소는 DNA에서 시토신의 디아민화를 일으켜 항체 유전자 클라스 스위치를 일으킵니다. AID는 많은 암에서 증가되어있는데 TGF베타와 염증사이토카인에 의해서 증가되어 있습니다. AID는 유전자 불안성을 일으키고 DNA 이중나선이 같이 끊어졌을때돌연변이를 많이 일으킵니다. Tp53, Bcl-6와 같은 유전자 돌연변이를 일으켜 암을 유발합니다. AID는 림프종의 형성과 위암과 간암을 일으킵니다.

염증이 암의 시작과 관련이 있는 다른 기전은 성장요소나 성장사이토카인이 암 세포를 줄기세포와 같이 변형시키는 것입니다. STAT3은 줄기세포 재생과 재형성에 연관이 되어있고 NF-kB는 대장폴립을 형성하는 세포내 신호전달과 관련되어있습니다. 염증과 암의 형성은 한 가지 방향으로 연관된 것이 아닙니다. DNA 손상이 염증을 일으키고 암을 일으킵니다. 간암에서 DNA손상이 세포괴사를 일으키고 결과적으로 염증을 일으킵니다. 이 염증반응은 암을 성장하게 합니다. 많은 암을 일으키는 단백질들(Ras, Myc)은 염증을 일으키는 사이토카인이나 키모카인(IL-6, IL-8, CCL2, CCL20)을 만드는 신호전달을 촉진합니다. 유전자 돌연변이가 일어나서 스트레스 받은 세포는 NK나 T세포의 수용체에 결합하는 NKG2D리간드를 발현합니다. 결과적으로 스트레스 받은 세포는 제거되고 국소적인 염증반응이 일어납니다.

2)염증과 암의 발전
암을 발전하게 하는 염증기전은 여러 가지입니다. 암을 발전하게 하는 염증세포나 면역세포에서 분비하는 사이토카인은 NFkB나 STAT3와 같은 전사인자를 활성화합니다. 이들은 암을 직접적으로 유발하는 것은 아니지만 세포의 생존과 증식, 성장을 조절합니다. 또한 혈관생성 암세포의 침윤을 유도하고 암세포를 자라게 하는 사이토카인과 키모카인 생성을 조절합니다. 암을 유발하는 전사인자는 박테리아나 바이러스를 인식하는 PRR를 통해서 활성화됩니다. DAMP과 PAMP에 반응하여 생산되는 사이토카인은 암 형성에 있어서 중요합니다. 예를 들면 암세포에서 STAT3의 활동은 성장인자나 IL-6, IL-11, IL-22와 같은 사이토카인에 의존합니다. IL-1, TNF　IL-6, IL-23나 AP-1, NFkB, STAT3의 경우는 염증과 암의 성장에 중요합니다. 암과 염증에 둘다 영향을 미치기 때문에 약물로 이들을 억제하면 염증과 암 둘 다 활동이 저하됩니다. 면역세포나 염증세포가 분비하는 사이토카인들은 암이 자랄 수 없는 환경에서도 암세포가 성장할 수 있는 신호를 지속적으로 제공합니다. 대부분의 경우에서 암은 주변세포에서 사이토카인 신호를 받지만 몇몇 암의 경우에는 IL-6같은 것은 스스로 생산합니다.

암이 성장함에 따라 암내부에 혈액공급의 필요가 증가됩니다. 암 저산소환경에 의해서 혈관생성이 촉진되고 전이의 가능성이 높아집니다. 저산소와 더불어서 암 혈관생성은 TAM에 의존합니다. TAM은 저산소 신호를 감지하고 키모카인과 혈관생성인자들을 분비합니다. 중요한 혈관생성 유전자는 IL-8, CXCL1, CXCL8, VEGF이고 이것들은 TAM와 다른 세포들에서 NFkB, STAT3, AP-1에 의해서 조절됩니다. 대부분 자라는 암세포들은 어떤 부분에서 저산소 영역이 생겨나는데 저산소 자체가 암 혈관생성을 유발하는지 저산소신호가 혈관생성을 유발하는 염증신호를 자극하는지 분명하지는 않습니다.

3)염증과 전이
암환자의 90%이상은 전이에 의해서 사망합니다. 전이는 암세포와 면역세포 염증세포 기질적인 요소들이 함께 작용하는 과정입니다. 전이의 과정은 4단계로 나누어집니다.

첫 번째 과정은 EMT(epithelial-mesenchymal transition)입니다. 암세포는 활동성을 얻고 주변의 상피세포나 기저부를 침입하여 근처에 있는 혈관이나 림프관에 접근합니다. 암세포를 고정시키는 E-cadhherin이 없어지는 것이 EMT의 가장 큰 특징입니다.
두 번째는 암세포가 혈관이나 림프관에 들어가는 것입니다. 염증은 혈관투과성을 높이는 여러 가지 매개물을 분비하여 암세포를 돕습니다.
세 번째는 전이를 시작한 암세포가 혈액순환 시스템 내에서 살아남는 것입니다. 혈관내로 들어간 암세포의 0.01%만이 살아남아 전이를 합니다. 들어가려고 하는 기관 주변의 혈관에서 인테그린을 이용하여 지나가는 암세포를 붙잡습니다.
네 번째는 전이된 암세포가 면역세포나 염증세포 기질세포와 상호작용하여 성장합니다. 여기에 관여하는 세포는 전이가 되기 이전에 이미 암이 분비하는 염증신호로 인해 도착하는 암세포를 돕도록 바뀌어져 있습니다.

TGFb는 암세포와 골수세포 T세포가 생산하는 항염증 사이토카인입니다. TGFb신호는 EMT와 전이에서 중요한 신호이고 TGFb가 증가하면 예후가 좋지 않습니다. 암의 초기에 TGFb는 상피세포가 증가하는 것을 막고 초기에 암세포의 증식을 막습니다. TGFb는 암의 발전단계에 따라 암을 막기도 하고(초기) 돕기도 하는(후기) 역할을 합니다. 암세포에서 TGFb신호를 차단하면 SDF1(CXCL12-CXCL4, CXCL5-CXCL2)을 증가시킵니다. 이 사이토카인의 차단은 키모카인 수용체 짝의 발현을 증가시키고 전이를 돕는 골수세포를 빠르게 증가하게 하고 항암면역작용을 억제합니다.

EMT를 조절하는 다른 중요한 인자는 Snail인데 E-cadherin 전사를 억제하는 역할을 합니다. 암세포 이동과 전이에 결정적인 역할을 하는 TGF알파가 Snail신호를 안정시킵니다. 염증을 일으키는 사이토카인들이 EMT를 돕는 과정은 STAT3와 연결된 Twist 전사인자나 NFkB전사인자입니다. 암세포가 전이되기 위해서 주변 기질세포들을 녹여야하는데 염증세포가 그 역할을 돕습니다. 대장암에서는 암세포가 분비한 CCL9이 CCR1+골수세포를 암세포가 있는 지역으로 부르는데 MMP2, MMP9을 분비하여 암세포주변의 기질을 녹여 암세포의 전이를 돕습니다. IL-1, TNF알파, IL-6는 MMP를 증가시키고 NFkB, STAT3를 통해서 암의 침윤과 전이를 돕습니다.

전이된 암세포들은 verican과 같은 분비된 인자를 통해서 다른 골수세포를 활성화하고 상호작용합니다. 유방암의 경우는 CSF1, CXCL12를 통해서 TAM를 암이 있는 지역으로 부르고 TAM은 EGFR 리간드를 만들어냅니다. TAM는 암에 침윤한 T세포에 의해서 변형된 세포입니다. (Th17, Th2) 암세포에 침윤한 CD4+T세포가 분비하는 IL-13, IL-4는 TAM을 M1에서 M2형으로 전환시켜 암세포의 전이를 돕습니다. 암세포내의 TAMs이나 CD4+T세포가 줄어들면 암세포의 전이도 크게 줄어듭니다. 일단 전이된 암세포가 혈액순환시스템에 들어가면 혈액순환시스템의 환경에서 살아남고 세포가 서로 결합되지 않아서 발생하는 세포죽음을 극복해야 합니다. 암이나 병원균에 의해서 활성화된 면역세포에서 분비한 염증매개물질이 혈액순환시스템 안에 들어가 있는 암세포를 살도록 돕습니다. 염증세포나 암세포에서 NFkB의 활성화가 암세포를 살게 합니다. 암미세환경에서 만들어진 다른 사이토카인 TNF알파, IL-6, epiregulin은 순환하는 전이암을 돕습니다. 이런 사이토카인의 일부는 암세포와 TAM를 결합시켜서 암세포가 순환시스템을 통해 이동하도록 합니다.

한편으로는 전이된 암은 원발암이 있었던 면역 억제된 환경이 아니라 새로운 환경에 정착하는데 면역세포에 의해 감시받고 제거됩니다. 이 경우 T세포가 암세포를 죽이는 역할을 합니다. 혈소판이나 마크로파지 같은 세포와 순환하는 암의 상호작용은 NK세포에 의해 암세포가 죽는 것을 막습니다. 전신염증은 순환하는 암세포를 간세포에 결합시킵니다. 염증 사이토카인들은 암환자의 혈액 안에 증가되어있는데 이 사이토카인들은 내피세포에서 암세포를 결합하는 분자를 증가시켜 암세포가 전이하려는 조직에 정착하는 것을 돕습니다.

암을 돕는 염증 사이토카인
사이토카인은 세포와 세포사이의 신호를 매개하는 작은 단백질입니다. 면역세포와 기질세포(상피세포 같은 것들)에서 만들어집니다. 이 사이토카인들은 세포의 생존 활성화 분화 면역활동 전이 죽음에 관여합니다. 암 미세환경에서 사이토카인들은 항암 반응을 조절할 수 있습니다. 하지만 만성염증상황에서 분비된 사이토카인들은 세포를 변형시키고 악성화 시킵니다. 각각의 사이토카인에 대해서 살펴보겠습니다.

TNF알파
지속되는 염증은 세포를 악성화시킬 수 있습니다. 이 사이토카인은 만성염증질환과 연관이 되어있고 암을 유발할 수 있는 염증매개물입니다. 암의 초기 단계에서 TNF알파의 역할은 더 중요합니다. 이 사이토카인은 혈관을 생성하고 암세포가 침윤하는 것을 돕습니다. 암세포를 죽이기도 하고 돕기도 하는 이 사이토카인은 농도와 사이토카인이 존재하는 장소에 따라 암을 돕기도 하고 죽이기도 하는 역할이 결정됩니다. 우선 TNF알파의 역할은 농도에 따라서 차이가 있습니다. 고농도에서는 암을 죽이는 역할을 하지만 지속적인 저농도에서는 암세포를 만들어냅니다. TNF알파는 ROS와 RNS를 만들어내어 DNA를 손상시켜 암이 생길 수 있는 환경을 만듭니다. 암 미세환경에서 TNF알파의 역할은 암 발생지역에서 국소적인 농도가 아니라 암조직에 얼마나 있는가에 따라 결정됩니다. 예를 들면 NSLC환자의 경우 마크로파지나 마스트세포에 제한적인 TNF알파는 환자의 생존률을 높이지만 그 외에 기질세포에서 이 사이토카인의 농도가 높아지면 환자의 생존률은 떨어집니다.

IL-6
다른 염증사이토카인은 IL-6입니다. 이 사이토카인은 암환자에게 있어서 악성화의 지표로도 사용됩니다. IL-6는 암세포를 증식하고 세포사멸을 막는 역할을 합니다. 세포 수용체인 IL-6R알파와 gp130에 결합해서 JAK/STAT신호전달을 활성화시켜 암세포가 시작하고 발전하는 것을 돕습니다. 다발성골수종의 경우 이 신호전달을 차단함으로서 암세포를 죽입니다. TNF알파와 같이 IL-6는 암이 아닌 세포를 암줄기세포로 변화시켜 암을 만듭니다.

TNF베타
이 사이토카인은 염증을 억제하고 면역반응을 억제함으로서 암을 조장할 수 있는 물질입니다. TGF베타는 세포의 배아화, 세포증식, 분화, 침윤에 큰 역할을 합니다. 암에 있어서 TNF베타의 역할은 복잡하고 암세포의 종류와 단계에 따라서 달라집니다. 초기상태에서 TNF베타는 암을 억제하는 역할을 합니다. 세포주기가 진행되는 것을 막고 세포자살을 촉진합니다.(p21을 증가시키고 c-Myc을 감소시킴) 후기에서 이 사이토카인은 EMT를 돕고 암세포의 침윤과 전이를 돕습니다. 암 미세환경에서 TGF베타를 분비하는 세포는 암세포와 기질세포 면역세포입니다. 뼈기질도 이 사이토카인을 많이 생산해내는데 그래서 많은 암이 뼈에 전이됩니다.

IL-10
이 사이토카인은 항염증 사이토카인으로 알려져 있습니다. 대부분의 면역세포(T, B, 단핵구 세포 마크로파지 수지상세포)는 IL-10을 분비합니다. 암세포 또한 이 사이토카인을 분비합니다. IL-10은 암을 조장하기도 하고 억제하기도 하는 역할을 합니다. 이 사이토카인은 NFkB신호를 억제하여 염증을 일으키는 사이토카인이 덜 발현되게 하여 항암 사이토카인으로 역할을 합니다. 흑색종이나 유방암 자궁암에서 IL-10은 MHC1의 발현을 낮춤으로서 NK세포가 암세포를 죽이는 것을 돕습니다. 하지만 수지상세포나 마크로파지가 항원을 제시하는 역할을 억제시키기 때문에 이 사이토카인은 암세포가 면역세포의 감시를 피하게 하여 암세포가 자라도록 합니다. IL-6도 그렇지만 IL-10도 STAT3를 활성화시킵니다. IL-6의 경우는 짧게 영향을 미쳐서 STAT3이 단시간동안만 작용하게 하지만 IL-10는 지속적으로 STAT3에 영향을 미칩니다.

만성염증이 발생하고 염증으로 인한 암생성과 전이과정에서 어떤 순서로 사이토카인들이 역할을 하는지 정리하면서 마무리하겠습니다. 조직의 상처나 감염동안 염증반응으로 마크로파지나 호중구에서 분비되는 사이토카인인 IL-6, TNF알파, IL-8을 증가시킵니다. 이 사이토카인들은 RONS를 발생하여 내피세포막을 허물고 다른 염증세포들이 그 지역으로 들어오게 합니다. 만성염증동안 TNF알파와 같은 염증유발 사이토카인들은 RONS를 통해서 DNA손상을 일으키고 암이 시작되게 합니다. TNF베타는 EMT를 통해 악성화를 일으킵니다. CD4+T에서 분비된 사이토카인인 INF감마나 IL-10, IL-17은 내피세포벽을 허무는 것을 돕고 혈관을 생성하고 마크로파지가 M2로 변하도록 합니다. 염증사이토카인이 세포를 활성화시키고 세포자살을 막고 EMT와 혈관생성을 도우면서 암세포는 자라고 전이하게 됩니다. 혈관의 생성은 VEGF와 IL-8이 돕습니다. 항염증작용을 하는 사이토카인인 IL-10, TGF베타는 암세포가 면역세포를 피하도록 합니다. 암 미세환경에서 TAM, TIL, CAF는 암의 생성과 전이를 돕는 몇 가지 요소들을 분비하여 암미세환경에서 면역세포의 작용을 억제합니다.