GPER 활성인자, 췌장암 세포 강력하게 억제하고 항암요법에 민감하게 만들어
많은 정상적 조직과 암 조직의 표면에 있는 수용체인 G-단백질 결합 에스트로겐 수용체(GPER)의 활성화가 췌장암이 성장하는 것을 중단시키는 것으로 밝혀졌고, 또 종양이 면역체계에 더 잘 발견되도록 만들어 최신 면역요법에 더 민감해지게 만드는 듯하다.

펜실베이니아 대학교 의대와 동대학교 아브람슨 암 센터의 연구원들은 인간과 생쥐의 췌장암 모델에서 GPER의 활성화가 미치는 영향을 관찰하고 그 연구결과를 최근에 발표했다.

췌장암을 포함한 대부분의 암은 일반적으로 여성이 남성보다 결과가 더 양호하다. 그 이유가 이제야 겨우 드러나고 있지만 연구가들은 수십 년 전부터 인체의 성호르몬과 일부 유형의 암, 특히 유방과 전립선 같은 생식 조직에서 생기는 암, 간에 연관성이 있는 것을 알고 있었다. 그러나 비생식 조직의 암도 성 스테로이드 호르몬의 영향을 받을지도 모른다는 생각은 최근에야 고려하게 되었다.

흑색종 모델에서 GPER의 항암 활동을 밝힌 자신들의 연구에 기초해서, 이번 연구의 책임저자로 펜실베이니아 대학교 피부병학 조교수인 토드 리드키와 그의 실험실은 GPER 활성인자들이 다른 유형의 암도 억제하는지를 연구해보았다.

리드키는 다음과 같이 말했다. “우리는 흑색종 모델에서 GPER의 활성화가 암 세포의 성장을 중단시키고 종양이 더 면역원성을 갖도록 만드는 것을 알았고, 그래서 우리는 만약 다른 유형의 종양에 선별적으로 GPER을 활성화하면 어떤 일이 생길는지를 알아보고자 했다. 이번 연구에서 우리는 몇 가지 췌장암 모델을 조사해보고 합성한 작은 분자인 GPER 활성인자가 췌장암 세포를 강력하게 억제하고 동시에 종양세포가 다른 항암요법들에 더 민감하도록 만드는 것을 발견했다.”

이번 연구를 위해 리드키의 실험실은 이번 연구에 참여한, 암 연구 교수인 벤 스탄저 박사가 감독하는 펜 췌장암 연구 센터(PCRC)와 협력했다. 최신 PCRC 생쥐 췌장암 모델들을 이용해서 이 다분야 연구진은 췌장암 성장에 미치는 GPER의 영향을 밝혀낼 수 있었다.

일부 모델에서는 GPER 활성화가 성장을 억제하고 종양이 항 PD-1 면역요법에 더 민감하도록 만들어서, PD-1 억제제가 아주 효과적이지 못한 암인 췌장암에서 기존 치료제의 효과를 개선할 잠재력이 있는 것을 보여주었다.

GPER 활성인자 이용 암 치료, 인체 내에 존재하는 것으로 부작용 적을 듯
GPER 활성인자들을 이용하는 것은 암 치료에 있어서 새로운 아이디어로 대부분의 항암제와는 중요한 차이가 있다. 현재의 거의 모든 암 치료약은 암세포뿐만 아니라 정상적인 세포도 필요로 하는 세포 단백질들의 활동을 차단해서 효과를 발휘한다. 그 결과 대부분의 암 치료약은 주요한 독성과 관련이 있는 것이다.

이와 달리 이번 연구에서 사용된 에스트로겐 유사물질은 GPER을 활성화시킨다. 이런 접근방법은 GPER은 이미 존재하고 평소대로 에스트로겐에 의해 활성화되기 때문에 인체 내에서 자연적으로 일어나는 일을 반영하는 것이다. 이는 특히 임신 중인 여성들에게서 그러하다.

이번 연구의 제1 저자로 리드키의 제자인 크리스토퍼 나탈리는 이는 인체가 이미 적응하고 있는 것이기 때문에 전임상 동물연구들의 증거는 이 접근방법이 임상 단계로 넘어가도 부작용은 아주 적을 듯한 것을 시사한다고 말했다.

나탈리는 현재 리니어스 테러퓨틱스의 연구 담당 부사장이다. 이 회사는 이 연구의 응용 잠재력을 더 연구해보기 위해 나탈리와 리드키가 공동으로 설립한 회사이다. 현재 진행성 암 환자들을 대상으로 다지점 제1상 임상시험을 실시하고 있다.

참조:
A. Christopher et al., "Pharmacologic activation of the G protein-coupled estrogen receptor inhibits pancreatic ductal adenocarcinoma" Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2020; DOI: 10.1016/j.jcmgh.2020.04.016