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[김민정 칼럼] 면역과 암의 다이나믹한 관계

이 기사는 구효정 기자가2020년06월15일 11시13분에 최종 입력하였습니다. 총 1497명이 방문하여 읽었습니다.

글: 김민정 한의사 (김민정 한의원장)

면역과 암의 관계
암과 염증의 관계는 1863년 Rudolf Virchow가 처음 주장하였는데 암은 염증이 일어난 지역에서 발생한다는 것입니다. 수십 년 후 여러 종류의 암이 감염이나 만성염증에 의해서 촉발된다는 증거가 나오면서 그 주장은 힘을 얻게 됩니다. 염증은 상처 난 조직을 회복하고 병원균을 제거하는 몸의 방어작용입니다. 하지만 염증이 만성화되면 주변조직들을 손상시켜 암을 유발합니다. 또한 염증반응에서 사용되는 면역세포는 암세포를 발견하고 죽이기도 하지만 한편으로는 면역세포를 피하는 돌연변이암세포를 일으켜 잠복암을 생기게도 합니다. 암과 면역세포가 상호 영향은 3가지 단계로 설명할 수 있습니다. 암세포가 면역세포에 의해 죽는 단계, 암세포와 면역세포가 공존하는 단계, 암세포가 면역세포를 피하는 단계 이 3가지로 나누어 볼 수 있습니다. 면역세포는 또한 염증을 일으켜 암세포가 자라나는 환경을 만들게도 합니다. 염증반응은 암의 시작, 진행, 전이 과정에서 영향을 미칩니다.

암세포와 면역세포의 상호작용과 공존
제거- 공존- 면역회피
암세포가 처음 생겼을 때 이 세포들은 선천면역과 적응면역의 반응으로 쉽게 제거됩니다. 암세포가 자라는 동안 암세포는 혈관이 필요하고 기질적인 변화가 필요합니다. 이런 변화는 암세포가 다양해지게 하고 면역공격에 저항하며 적게 면역을 일으키는 암세포를 선택적으로 자라게 합니다. 결국 면역세포를 피할 수 있는 돌연변이 암세포가 선택적으로 살아남게 되고 면역세포의 감시를 피해 암조직이 자라서 전이되게 됩니다. 처음 면역세포가 암세포에 하는 작용은 제거작용입니다. 제거 작용에는 선천면역과 적응면역세포가 다 작용을 합니다. 선천면역인 NK, NKT같은 세포가 암세포나 마크로파지 기질세포가 분비하는 사이토카인의 영향으로 활성화됩니다. 분비된 사이토카인은 더욱 많은 면역세포들을 부르고 그 면역세포들은 염증을 일으키는 IL-12, IFN감마 같은 것들을 분비합니다. 퍼포린이나 FasL으로 NK세포가 암세포를 죽이면 암항원이 적응면역을 일으킵니다. NK세포가 수지상세포를 성숙시키고 수지상세포는 근처 림프절로 이동해서 naive T세포에 항원을 제시하여 CTL로 변화시킵니다. 변화된 T세포는 암세포가 있는 곳으로 가서 IFN감마를 이용하여 암세포를 죽입니다.

암세포를 소멸 시키는 과정 4단계
1)선천면역세포가 암세포를 인식하고 죽이기
암세포가 2-3mm넘게 자라면 암세포는 혈액공급이 필요하고 암이 진행됨에 따라 기질세포에서 염증신호를 분비하여 NK, NKT,마크로파지나 수지상세포를 암세포가 있는 곳으로 모여들게 합니다.

2)수지상세포의 성숙과 림프절로 이동해서 T세포를 변화시키기
암세포나 암세포를 둘러싸인 조직에서 분비되는 키모카인들은 새로운 혈관생성을 막습니다. 혈관에서 산소와 영양분이 공급되지 않은 암세포는 세포괴멸이 일어나고 죽은 암세포들은 미성숙한 수지상세포가 먹습니다. 염증사이토카인이 있는 환경에서 암세포를 먹은 미성숙한 수지상세포는 성숙한 수지상세포가 되고 근처에 있는 림프절로 이동합니다.

3)암세포 항원에 특이적인 T세포의 생성
암세포에 침입한 NK세포와 마크로파지들은 IL-12와 IFN감마를 분비하여 면역세포들이 퍼포린이나 TRAIL ROS를 이용해서 암세포를 죽이게 합니다. 림프절로 이동한 수지상세포는 naive CD4+T세포에 암세포항원을 제시하고 CD4+T세포는 분화하여 항원에 특이적인 CTL세포가 많이 만들어지게 합니다.

4)암 항원 특이 T세포가 암세포가 있는 곳으로 이동해서 암세포를 제거하기
암 항원특이 CD4+T세포와 CD8+T세포가 암세포가 있는 곳으로 이동해서 항원을 표시하는 암세포를 제거합니다. 이 작용은 IFN감마에 의해서 더욱 촉진됩니다. 한편으로는 암 항원을 잘 발현하지 않은 암세포 다시 말하면 면역작용을 크게 일으키지 않는 암세포가 선택적으로 살아남게 됩니다.

암세포가 표면에 암항원세포를 표현한다고 해도 어떻게 면역세포가 암세포를 인식하고 활성화할 수 있게 되는지에 대해서는 여러 의견이 있습니다. uric acid, heat-shock 단백질, 기질단백질 신호들이 선천면역을 불러일으킬만한 염증반응을 일으킵니다. 이런 신호들이 수지상세포를 성숙시켜 적응면역을 일으킵니다. 염증은 암을 억제하기도 하고 생성하기도 하는 역할을 합니다. 국소적으로 제한된 염증반응은 항암효과가 있지만 과도한 염증은 암세포가 성장하게 합니다. 항원제시세포가 IL10, TGF-베타를 통해서 항염반응을 일으키기 때문입니다.

면역반응을 크게 일으키는 암세포가 제거된 뒤에는 암세포와 면역세포는 평형상태에 이릅니다. 면역반응을 덜 일으키는 암세포가 살아남아 면역세포가 정상적인 사람에게서 면역세포에 의해 제거되지 않은 상태로 남아있습니다. 암세포는 돌연변이가 많이 일어나는 세포라 면역세포가 암세포를 죽이면 면역세포에 의해 죽지 않는 돌연변이가 생깁니다. 평형상태는 멈춰있는 상태가 아니라 면역세포에 의해 암세포가 제거되는 과정과 면역세포에 죽지 않는 암세포의 생성이 같이 유지되는 상태입니다. 암세포가 퍼지기전에 이 과정은 오랜기간동안 유지됩니다. 림프구와 IFN감마는 이 과정에서 중요한 역할을 합니다. 이 과정은 실험적으로 확인하기가 어려운데 장기이식을 한 환자에게서 잘 나타납니다. 같은 장기제공자에게 신장을 이식받은 두 사람에게서 1-2년후에 흑색종암이 나타났는데 장기제공자는 16년전에 흑색종암에 대해서 치료를 받고 암이 없다고 진단받았습니다. 암세포는 장기 제공자에게서 드러나지 않지만 면역세포와 공존하는 상태로 유지되고 있었는데 장기이식받은 환자가 면역억제제를 먹으면서 균형이 깨져 암세포가 드러나는 경우입니다.

평형을 유지하는 상태가 유지 되다가 암세포는 면역세포를 피하는 단계가 됩니다. 암세포가 면역세포를 피하는 방법은 여러 가지가 있습니다. 여러 가지 암세포 기인한 녹는 인자들이 면역 억제하는 네트워크를 형성합니다. VEGF, IL-10, TGF-b 프로스타글란딘E2 녹는 형태의 Fas, FasL, MICA가 그 역할을 하는 인자들입니다. VEGF는 골수에서 암과 연관된 미성숙한 수지상세포와 암 관련 마크로파지를 암이 있는 암 미세환경으로 모이게 합니다. 미성숙한 암 관련 수지상세포가 모이면 수지상세포와 T세포를 변화시켜서 면역억제기능을 하게 합니다. VEGF는 수지상세포가 분화하고 성숙하는 것을 방해하는데 조혈모줄기세포에서 NFkB의 역할을 억제하는 것으로 그 작용을 합니다.

암에 기인한 인자가 조혈모세포의 NFkB의 활동이 방해함으로서 항암작용을 하는 면역세포의 기능을 억제합니다. 덧붙여 말하면 VEGF는 STAT3에 의해서 활성화될 수 있고 수지상세포의 분화는 STAT3의 활동이 줄어야 가능하기 때문에 VEGF의 활동을 억제하는 항체나 STAT3활동을 방해하는 인자들은 수지상세포의 분화와 기능을 촉진할 수 있습니다. VEGF가 혈장에서 늘어나면 암환자들의 예후가 좋지 않습니다. VEGF는 혈관생성인자이면서 면역세포를 피하게 하는 인자이기 때문입니다. FasL과 MICA는 Fas에 의해서 혹은 NKG2D가 매개하는 면역세포의 활동에 연관이 있습니다. 포스파티딜세린은 다른 인자들과 마찬가지로 항염효과를 통해서 면역활동을 억제합니다. IL10, TGFb가 수지상세포와 T세포의 면역활동을 억제 합니다. FasL과 같은 변형된 암표면 항원도 면역세포를 죽게 함으로서 암이 면역세포를 피하는 역할을 합니다. 그래서 암에서 기인한 녹는 인자들에 의한 면역억제 네트워크는 면역항암치료를 방해하는 요소이고 암 미세환경에서 암과 면역시스템에 상호작용에서 치료를 위해 극복해야할 요소입니다.

수지상세포와 같은 항원제시세포에 의해 항원이 제시됨으로서 암관련 면역반응은 조절됩니다. 많은 고형암은 암세포 특유의 항원을 제시하여 effector T세포의 타켓이 됩니다. 그런데 만약 암이 작은 조각으로 전이 된다면 암세포의 항원제시 수준이 암미세환경에 의해서 조절되기 때문에 암세포는 면역세포를 피해 쉽게 크게 자랄 수 있습니다. 그리고 암세포들은 미성숙한 수지상세포나 파이브로 블라스트, 내피세포와 같은 세포들에 둘러싸여 있습니다. 파이브로블라스트나 내피세포는 항원에 대해서 수지상세포와 경쟁을 하므로 암 항원은 실제 면역세포에 적게 제시되고 암세포는 자라게 됩니다. 그리고 기질세포는 암세포에 간질액을 증가시켜 면역세포의 공격을 피하게 합니다. 이런 과정으로 충분하지 못한 항원은 T세포가 무시하게 되고 아울러 미성숙한 수지상세포는 암 미세 환경에서 T세포의 작용을 억제합니다. 미성숙한 수지상세포는 Treg세포를 활성화시켜 T세포의 작용을 억제합니다.

염증반응은 암의 시작과 진행 악성화 침윤 전이 모든 과정에서 중요한 역할을 합니다. 염증은 면역시스템의 감시와 치료에도 영향을 미칩니다. 염증은 원인과 기전 결과와 강도에 따라 여러 가지 타입이 있습니다. 여러 타입의 염증은 암세포를 자라게 할 수 있습니다. 예를 들면 헬리코박터균에 지속적인 감염은 위암과 연관이 있습니다. HBV, HCV 감염은 간암과 연관이 있습니다. 감염에 의해 촉발된 염증반응은 병원균을 제거하기 위한 방어 작용이지만 암이 시작되게 할 수도 있는 반응입니다. 암을 일으킬 수 있는 병원균은 면역세포를 교묘하게 피하고 낮은 수준의 지속적인 감염을 일으켜 만성염증을 초래합니다. 급성염증반응은 암을 제거하기도 하지만 만성염증은 면역시스템을 억제시켜 암을 초래하기도 합니다. 염증성 대장질환의 만성적인 염증반응이 대장암을 일으키는 것이 그 예입니다.

그러나 모든 만성염증이 암을 일으키지 않습니다. 실제로 일부 만성염증은 암을 줄입니다. 건선이나 류마티스관절염은 만성염증이지만 암을 일으키지 않습니다. 간염이나 대장염의 만성염증이 암을 일으키는 것과 어떤 차이가 있을까요? 한 가지 가능성은 간염이나 대장염은 소화기관과 연관되어있고 환경적인 발암물질에 계속 노출된다는 것입니다. 만성염증은 환경적인 문제에 의해 일어날 수 있습니다. 담배연기나 다른 공기오염물질에 지속적으로 노출되면 COPD를 초래하게 되고 이것은 폐암을 일으키는 위험인자가 됩니다. 석면이나 실리카 입자를 흡입하면 폐암위험이 올라갑니다. 그런 입자들은 염증인자인IL-1b를 통해 지속적인 염증을 일으킵니다. 지속적인 염증은 암을 일으키는 요소입니다. 비만의 경우도 지속적인 염증을 일으키고 간세포암을 발전시키는 위험인자로 작용합니다. 지속적인 DNA손상과 세포노화 또한 암을 일으키는 만성염증을 초래합니다.

암세포가 염증반응을 이용하여 커지는 방식은 여러 가지가 있습니다. 폐암의 경우는 TLR2를 통해 마트로파지가 활성화되어 염증이 일어납니다. 암과 연관된 염증반응에 의해 초래된 지속적인 세포재생과 세포증식 활동은 암세포가 자라게 하는데 이것은 우리 몸의 상처치료와 조직재생기전을 이용해서 암이 자라는 방식입니다. 암을 일으키는 암유발유전자의 경우도 상처가 있고 조직재생기전이 생기지 않으면 암을 유발할 수 없습니다.

다른 방식으로는 암세포가 염증반응을 통해 암 미세환경을 변화시켜 암세포가 자랄수 있는 환경으로 만드는 것입니다. RAS나 MYC과 같은 암유발유전자는 백혈구와 림프구를 모아서 암미세환경을 만드는데 암을 일으키는 키모카인이나 사이토카인을 분비하게하고 혈관을 생성하는 스위치를 켜게 합니다. 모든 고형암의 경우 어떤 시점이 지나게 되면 암이 자라는 속도가 너무 빨라서 혈관공급이 안되는 세포들이 있습니다. 다시 말하면 혈액을 통한 산소와 영양분 공급이 안되는 세포들은 세포괴멸을 하게 되는데 보통은 암세포들 중앙에 있는 세포들입니다.

결과적으로 염증반응을 일으키고 IL-1과 같은 염증매개물질을 분비하여 새로운 염증세포들과 면역세포들이 암세포가 괴사된 자리에 모여들고 그 세포들이 분비한 성장인자들로 암세포는 다시 자랍니다. 방사선과 화학요법을 통해 암세포와 주변조직을 죽이면 염증반응이 일어나는데 그 반응이 암을 다시 일으키는지 암 항원을 제시하여 암세포를 제거하는지 어떤 작용이 더 큰 지 아직 연구 중입니다.