글: 김민정 한의사 (김민정한의원장)

-선천면역과 후천면역의 전체과정
선천면역과 후천면역의 전체 과정을 간략하게 살펴보면서 면역시스템에 관한 내용을 마무리하겠습니다.

1.선천면역(0-4시간)
이것은 감염에 대한 방어의 첫 번째 선입니다. 선천면역은 병원균에 특이적이지 않고 기억력이 없기 때문에 스스로 감염을 효과적으로 해결할 수 있을 만큼 강력하지 않습니다. 선천 면역체계에 의한 면역 세포반응, 사이토카인 보완에 의한 화학적 반응, 그리고 그 후의 급성 염증반응의 개시로 나누어 볼 수 있습니다. 마크로파지와 같은 식균 세포는 선천적인 면역체계의 매우 중요한 부분입니다. 이러한 세포들은 새로운 감염을 식균작용을 통해 해결하고 사이토카인을 분비하여 염증반응을 일으키고 후천면역 세포에 항원을 제시하기 때문이다. B세포와 T세포를 제외한 모든 백혈구 세포는 선천면역세포입니다. 마크로파지 호중구 호산구 호염기구 ILC 수지상세포 마스트세포가 있습니다. 특히 호중구는 감염이나 부상에 반응하여만 나타나는 이 초기 과정의 중요한 구성 요소로서 건강한 조직에서는 발견되지 않습니다.

선천면역세포의 역할은
1)선천면역 세포는 병원균 인식 수용체(PRR)를 사용하여 병원균과 관련된 분자 패턴(PAMPs)을 인식함으로써 병원체를 식별합니다. TLR은 PRR의 한 예이고 이 신호를 받아 세포들은 사이토카인을 분비합니다.
2)병원균을 식별하여 탐식하고 내부에서 죽이거나 단백질로 소화합니다.(펩타이드로 분해)
3)그리고 나서, 세포들은 소화된 단백질 항원을 표면에 있는 MHC를 통해 적응 면역 시스템의 세포에 제시합니다.
4) PAMPs을 PRR이 인식하면 NFkB라는 전사인자가 활성화되는데 선천면역세포와 상피세포등에서 전사인자가 활성화되면 세포가 염증성 사이토카인을 방출하여 염증반응을 일으킵니다.

염증성 사이토카인
염증성 사이토카인은 선천적인 면역 반응에서 중요한 역할을 합니다. 염증성 사이토카인은 감염 대응하여 면역세포가 방출하는 신호전달 단백질로서, 급성 염증반응을 일으키고 면역세포간의 상호작용을 일으킵니다.
•IL-1 – 발열 및 림프구 활성화
•IL-6 – 발열, 간을 자극해서 CRP와 같은 급성상단백질 생성, 림프구 활성화 및 항체생성 촉진
•IL-8(CXCL8) – 호중구 화학반응을 유발
•IL-12 – NK 세포 및 TH1 세포 활성화(세포 내 감염에 중요)
•TNF-알파 – 혈관 투과성을 높여 면역세포가 조직에 도달할 수 있도록 함
•IL-4, IL-5 + IL-13 – 알레르기가 있는 환자에 대한 IgE 생산 및 호산구 반응 촉진
•인터페론 감마(IFNγ) – 바이러스 감염 시 T세포 면역 활성화에 필수적임
•IL-10 – 항염증 효과가 있음

염증반응(4-96시간)
급성 염증 반응은 선천적인 면역 세포, 염증성 사이토킨, 그리고 보체에 의해 시작됩니다. 그것은 감염이(혹은 손상된 세포의 처리) 선천성 면역체계로 해결되지 않고 적응 면역 반응이 진행되려고 하는 단계입니다. 발병 후 약 4~96시간부터 나타납니다.
1)면역세포의 사이토카인 신호로 혈류 증가 혈관 투과성 증가 – 이를 통해 염증성 세포가 외부로 침투하여 감염 부위에 도달할 수 있으며 조직부종을 일으킴
2)통증 민감도를 높이고 감염 부위에 프로스타글랜딘과 같은 염증 매개체의 방출
3)호중구세포가 감염 부위로 이동하여 정화 작업을 시작하고 병원균 및 파편 제거
4)혈관 응고 – 감염을 억제하고 확산을 방지하는 역할
5)열, CRP, 페리틴과 같은 염증 표지물질이 전신에 퍼짐- 땀, 오한, 두통, 메스꺼움, 골통, 관절통 및 피로와 같은 증상발생
6) 적응 면역 시스템의 활성화를 촉진하기 위한 MHC class2 및 B7과 같은 분자들이 수지상세포같은 APC에 발현

보체시스템은 선천면역과 적응면역에 관여하는 단백질입니다. 보체 경로는 3가지로 나누어 볼수 있습니다. classical 경로, 렉틴 경로, 대체 경로 로 나누어 집니다.
classical 경로는 적응면역에 해당하는데 병원체 표면의 항체-항원 복합체(면역 복합체)에 의해 활성화됩니다.
선천면역에 해당하는 보체 경로는 렉틴경로와 대체경로가 있습니다. 렉틴경로는 병원균위의 렉틴에 보체가 결합하고 대체경로는 병원균 표면과 직접 반응하는 것입니다. 이 세 가지 경로 모두 C3 컨버터아제 효소를 생성하는 작용을 합니다. 이것은 C3를 두 부분(C3a와 C3b)으로 쪼개고 나머지 부분은 연쇄적인 반응으로 일어납니다.

1)염증반응-C3a는 C4a, C5a와 함께 염증 반응을 촉진하는 염증의 매개체입니다. 이 분자들은 또한 마스트 세포의 분화, 히스타민 방출, 그리고 추가적인 염증을 유발하는 아나필로톡신입니다.
2)옵소닌화-C3b는 병원균에 결합하고 코팅하므로, 세포가 식별하고 섭취하기 더 쉽습니다. 이 과정을 옵소닌화라고 한다.
3)MAC- C5b, C6, C7, C8, C9로 만들어진 막 공격 콤플렉스(MAC)는 고리모양으로 병원균 세포막에 구멍을 뚫어 삼투압을 일으켜 세포를 터트립니다.

2. 적응면역
선천적인 면역체계와 염증반응을 통해서도 병원균이 해결되지 않으면 특정한 면역반응이 활성화될 필요가 있습니다. 병원균 항원에 맞는 병원균별로 식별이 가능한 면역체계가 적응면역입니다. 우선은 항원제시세포들(APC-수지상세포, 마크로파지, B세포)등이 적응면역세포인 T세포에 항원을 제시합니다. 항원제시 과정은 소화된 항원이 들어 있는 수지상 세포가 혈액순환을 통해 림프절까지 이동하여 수지상 세포 표면에 있는 MHC 복합체 내의 항원을 naive(항원을 아직 만나지 못한)한 T세포에 제시합니다.

적응면역은 부적절하게 활성화되면 큰 손상이 생기므로 불필요한 활성화를 방지하는 두가지 보호장치가 있습니다.
1)T세포는 MHC 제한으로 인해 MHC 복합체 안에 제시된 항원만 면역 반응을 일으킬 수 있습니다.
2)naive T 세포는 MHC외에 한가지 더 신호를 받아야 활성화 됩니다. 다시 말하면 항원제시세포가 2가지 신호를 보낼 때 활성화가 된다는 것입니다. 수지상 세포는 T 세포 표면의 CD28 수용체에 결합하는 B7 단백질(CD80 또는 CD86)신호를 보내야 T세포가 활성화됩니다.

B세포 체액성 면역
적응 면역이란 T세포에 의해 활성화되는 특정한 적응성 면역 반응을 나타내는 말로, B 세포는 헬퍼 T세포에 의해 활성화되고 플라즈마세포로 분화되어 항체를 분비합니다.
이 면역 반응은 대부분의 박테리아와 곰팡이, 원생동물, 그리고 시스토소마 같은 기생충을 포함한 세포외 감염과 싸우기 위한 것입니다. 항체 분자는 본질적으로 항원 특이적으로 결합하는 B세포 수용체입니다. 두 개의 큰 무거운 사슬 (항체가 IgM, IgG, IgA, IgE 또는 IgD 중 어느 것인지 그 구조에 따릅니다)와 두 개의 가벼운사슬로 이루어진 Y자 구조입니다. 4개의 사슬은 불변부위와 가변부위로 구성됩니다. 불면부위인 영역은 항상 동일하지만, 가변부위인 영역은 VDJ유전자 재조합을 통하여 변화가 일어나서 각 B세포에 항원 특이성을 부여합니다. 항원은 Y 구조의 각 끝에 붙고 항체의 Y자 바닥부분이 보체에 결합하거나 탐식세포에 결합합니다.

B세포의 면역 및 항체 생성은 TFH 세포가 B 세포를 활성화하는 것에 따라 달라집니다.
1)naive 헬퍼 T 세포는 수지상세포에서 제시하는 특정 항원에 의해 활성화되고, Th2 세포로 분화됩니다.
2)Th2 세포는 B 세포 표면의 MHC class 2 와 같이 발현된 항원을 인식합니다.
3)Th2 세포는 B 세포표면의 CD40에 붙는 CD40 리간드를 제시하여 B세포에 두 번째 신호를 보냅니다.
4)Th2세포는 B세포 분화을 촉진하는 IL-2, IL-4, IL-5와 같은 사이토카인을 분비합니다.

활성화된 B 세포는 플라즈마 세포로 성숙하고 항체를 만들기 시작합니다. 초기 플라즈마 세포는 IgM 항체를 생성하며, class switching을 통해 신체의 다른 영역에 존재하는 여러 항체들을 만듭니다. 일단 감염이 제거되면, 일부 혈장 세포는 기억B 세포로 남게 됩니다. 기억 세포는 다음 감염 시에 즉시 혈장 세포의 증식 및 항체 생성이 발생할 수 있음을 의미합니다. 재감염 후 살아남은 기억 세포의 수가 증가하므로, 특정 병원체에 더 많이 노출될수록 그에 대한 면역 반응이 좋아집니다.(예방주사를 맞는 이유)

T세포 세포성 면역
미숙한 T세포는 모두 혈류로 방출되기 전에 흉선 내에 성숙과정을 거치는데 이 과정은 특히 세포독성 T세포에 파괴적인 성격 때문에 중요합니다. T세포는 다양한 자기 세포 항원에 대해 반응하는 수용체를 만들면 음성 선택을 받고 파괴됩니다. 이것은 면역체계가 자기 신체에 반응하는 것을 방지하는 것입니다. 흉선으로부터 성숙한 T세포는 CD3와 CD4 또는 CD8을 표현해야 하고(둘 다 표현해서는 안 됩니다), 자기 MHC 복합체에 결합할 수 있어야 합니다.(너무 강하게는 안 됩니다). 골수에서 생성되는 T세포의 약 1%만이 실제로 이 과정에서 살아남습니다.

림프절로 이동한 T세포가 하는 세포성 면역 반응의 첫 번째 단계는 항원 제시 세포(APC)의 활성화입니다.
1)Th1 세포가 감염된 항원 제시 세포와 마주치고, 그 표면에 MHC 2와 항원을 인식합니다.
2) CD40가 2차 신호를 제공하고 세포내 감염에 대한 면역 반응을 촉진하는 데 필수적인 사이토카인 인터페론 감마(IFNγ)를 분비하여 APC를 활성화합니다.
3)한 번 활성화되면 APC는 병원균 살상 기전을 최적화하여 섭취한 병원균을 훨씬 더 효과적으로 파괴할 수 있는 NOS등을 증가 시킬 수 있습니다.
4)활성화된 APC는 두 번째 신호(B7 + CD28)와 함께 MHC I 내의 특정 세포독성 T 세포 수용체에 항원을 제시합니다. (cross presentation)
5)이 과정에서 Th1 세포는 세포독성 T 세포의 강력한 성장 인자인 IL-2를 분비하여 세포독성 T세포를 활성화합니다.
6)활성화된 세포독성 T 세포는 림프기관을 나와 감염이 일어나있는 곳으로 이동해서 감염세포 표면에 있는 MHC I 내에 표시된 항원을 인식하여 감염된 세포를 식별하고 여러 가지 기전을 사용하여 감염된 세포를 파괴합니다.

세포독성 T세포가 감염세포를 파괴하는 방식은 여러 가지가 있습니다.
1)이 세포들은 감염된 세포에 접촉하고 세포벽에 구멍을 내는 물질(퍼포린)을 방출합니다. 그리고나서 이 구멍을 이용하여 과립 효소와 그랜자임을 세포에 방출하는데, 세포의 자살을 유발합니다.
2)세포 표면 사이의 Fas ligand를 만들어 사망 유도 신호 전달 복합체(DISC)를 통해 감염된 세포의 세포 자살을 일으킬 수 있습니다.
3)세포독성 T세포는 세포 자체를 죽이지 않고 세포내 바이러스 복제를 차단할 수 있어 바이러스 감염을 막는 인터페론 감마(IFNγ)를 분비할 수 있습니다.

감염이 처리된 후, 세포독성 T 세포는 기억 T 세포로 남게 되며. T cell memory의 원리는 기본적으로 B cell memory와 같습니다. 재감염 시 세포독성 T세포반응을 활성화하기 위해 첫 번째 신호(MHC + 항원)만 필요하며, 두 번째 신호는 필요하지 않습니다. 이는 어떤 항원제시 세포도 세포독성 T세포를 직접 활성화할 수 있다는 것을 의미하며, Th1 세포의 도움이 필요를 줄이고 훨씬 더 빠르고 효과적으로 면역반응을 일으킵니다.