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[김민정칼럼] - 적응면역의 중심이 되는 헬퍼 T세포와 세포독성 T세포/B세포와 T세포의 상호작용

이 기사는 구효정 기자가2020년05월18일 11시08분에 최종 입력하였습니다. 총 701명이 방문하여 읽었습니다.

글: 김민정 한의사 (김민정 한의원장)

-T세포와 B세포의 상호작용
APC세포이기도 한 B세포는 항원을 인식하고 항원을 분해한 펩타이드가 B세포의 표면에 MHC class2와 함께 발현되었을 때 T세포는 항원을 인식합니다. B세포와 T세포는 사이토카인 수용체의 작용으로 림프절에서 서로를 향해 이동합니다. T세포와 B세포가 만나면 T세포는 B세포를 활성화 합니다.

CCR7과 CXCR5가 림프절내의 적응면역세포들의 이동에 가장 큰 역할을 합니다. APC와 만나면 (그림에서는 DC) T세포는 활성화상태로 변하는데 표면에 CXCR5 수용체를 발현합니다. CCR7 때문에 B세포가 T세포 지역으로 이동하고 CXCR5 때문에 T세포가 B세포지역으로 이동해서 두 세포가 만나게 됩니다. Germinal center에서 B세포와 T세포의 상호작용이 이루어집니다. 여기에서 B세포는 기억세포와 항체를 분비하는 플라즈마세포로 분화됩니다. Germinal center는 항원에 맞는 항체들(BCR)이 선택됩니다. T세포와 B세포가 결합하여 사이토카인을 분비하는데 항원에 맞게 선택된 B세포들이 증가합니다. 이 과정에서는 Follicular DC(수지상세포)가 중요한 선택하는 역할을 하는데 일반 수지상세포가 아닌 follicle로 이동한 수지상세포입니다.(FDC)

Germinal center에서는 TFH세포가 B세포의 변이를 일으킵니다. 여기에서 앞에서 말한 B 세포 class switching이 일어나고 항체 가변분위도 변이가 생깁니다. 변이가 일어난 B세포 중 가장 적합한 것을 FDC가 선택해서 살게 합니다.

Germinal center에서 일어나는 활동을 자세히 살펴보겠습니다.
Germinal center 작용은 T세포와 B세포, FDC의 작용입니다. 항원을 제시하고 그에 맞는 항체를 가진 B세포를 찾아내고 증식시키는 과정입니다. 이 과정에서 작용하는 T세포는 TFH입니다. Dark zone에서 T세포와 B세포가 만나면 사이토카인을 분비하여 B세포를 증가시킵니다. TFH는 B세포 가변부위의 변이를 일으킵니다. Light zone에서 FDC가 B세포에 펩타이드를 제시하고 가장 적합한 B세포를 살게 합니다. 후에 B세포는 항체를 분비하는 플라즈마세포와 메모리 세포로 나누어 집니다. Germinal center가 아닌 T세포 zone에서 T세포와 B세포가 만나면 IgM이 생성됩니다. CXCR5작용 때문에 Germinal center로 B세포와 T세포는 이동하고 거기에서 T세포의 작용으로 class switch가 일어납니다. IgG1, IgG2, IgE, IgA가 생기고 이 항체들은 가변부위는 변함이 없기 때문에 동일 항원에 결합하는 능력은 같으나 heavy chain의 불변부위를 변화시켜 항체의 기능을 바꿉니다.

-두 가지 T세포
T세포는 헬퍼 T세포와 세포 독성 T세포로 나뉩니다.
각각에 대해서 살펴보겠습니다.

1. 헬퍼 T세포, Helper T cell(Th cell)
Naive T cell는 분화와 성숙을 거쳤지만 아직 말초에서 항원을 만나지 못한 T세포입니다. Helper T cell(Th cell)는 effector T세포 중 다른 백혈구들의 분화 및 활성화를 조절함으로써 체액성 면역을 촉진하는 세포로 세포 표면에 CD4 단백질을 가지고 있다는 특징 때문에 CD4 T세포라고도 합니다. MHC Class II와 결합해 항원제시세포(APCs; Antigen Presenting Cells)가 제시하는 항원을 제시받아, 대표적으로 IFN 감마 나 IL-4를 통해 다른 면역세포의 활동을 조절합니다. 헬퍼 T세포는 APC를 만나 활성화가 되기도 하고 어떤 헬퍼 T세포는 림프절을 떠나서 감염지역으로 이동합니다. 림프절에서 APC를 만난 헬퍼 T세포는 MHC class 2와 항원을 인식하고 활성화되어 여러 사이토카인을 분비하는데 분비된 사이토카인은 적응면역의 세포들을 활성화시키고 선천면역의 반응에도 영향을 미칩니다. (세포독성 T세포도 APC의 신호를 받지만 Th1세포의 도움이 필요합니다.) APC가 분비하는 사이토카인에 따라 헬퍼 T세포는 Th1과 Th2, Th17, Treg, Th22로 나뉘어지고 각각 다른 헬퍼 T세포는 각각 다른 사이토카인을 분비합니다.

naive T세포가 항원제시세포에게 어떤 사이토카인 신호를 받는가에 따라서 CD4 T 세포는 5가지로 분화됩니다. IL-12와 인터페론 감마 신호를 받으면 Th1세포로 분화되는데 이 세포는 인터페론 감마(interferon-gamma, IFN-γ)과 종양괴사인자 베타(Tumor Necrosis Factor beta, TNF-β)를 분비함으로써 마크로파지의 내부에서 엔도솜과 리소좀이 융합하여 엔도리소좀을 형성하도록 유도합니다. 다시 말하면 세포내 병원균을 죽이는 작용을 하는데 감염된 세포나 병원균을 마크로파지가 탐식하면 그 내부에서 죽도록 사이토카인을 분비합니다. 만성염증을 일으키는 작용도 합니다.

IL-4 신호로 인해 분화된 Th2 세포는 IL-4, IL-5, IL-13을 분비하여 B 세포가 플라즈마 세포로 분화하도록 하여 면역글로블린을 분비하게 합니다. 세포외 병원균(기생충)을 죽이는 작용을 하는데 알러지 반응을 일으키기도 합니다. Th17세포는 TGF-β, 인터루킨6 (IL-6), 인터루킨21 (IL-21) 인터루킨23 (IL-23)의 영향으로 Th17세포로 분화되며 이 세포는 IL17을 분비합니다. 급성염증반응을 일으키고 데피신을 분비하여 세포외 병원균에 대항합니다.(곰팡이나 기생충) IL-17은 호중구와 모노사이트를 부르는 역할을 하고 점막 면역을 유지하는데 필요한 것으로 알려져 있습니다. Th17세포가 줄어들면 만성염증이 생길 수 있습니다. 반대로 Th17세포가 많아지면 자가면역 질환과 염증에 관련되는데 Th17세포의 과도한 활성은 자가면역질환인 류마티스 관절염의 경우처럼 불필요하게 많은 양의 염증을 일으킬 수 있습니다.

TGF베타와 IL-2로인해 분화된 Treg 세포는 면역 반응을 촉진하는 것이 아니라 오히려 억제함으로써 면역의 항상성을 유지하며 자가면역반응 등을 차단합니다. IL-10과 TGF베타를 분비하고 암세포가 성장하고 증식하는 것을 돕기도 합니다. TNF알파와 IL-6로 인해 분화된 Th22세포는 IL-22를 분비하여 상처회복에 관여하는데 염증성질환을 일으키기도 하고 암세포의 성장과 증식을 돕기도 합니다.

기억 T세포는 항원을 인지한 T세포가 분화 및 선별 과정을 거친 뒤 장기간 생존하고 있다가 나중에 항원이 재차 침입하였을 때 빠르게 활성화되어 효과 T세포의 기능을 할 수 있는 잠재적 능력을 가진 세포를 말합니다. naive T세포가 항원을 만나 활성화 된 상태의 세포, 또는 effector T세포가 인터루킨-7(IL-7)과 인터루킨-15(IL-15)의 영향을 받아 장기 생존가능한 기억 T세포로 분화하게 됩니다.

*참고-Th1 과 Th2세포
Th1세포와 Th2세포는 여러 질환에서 서로 반대되는 역할을 하여 질환을 억제하기도 하고 유발하기도 합니다. 각각의 세포가 영향을 미치는 면역세포들도 차이가 있습니다.

Th1 세포는 세포내 박테리아와 원생동물들에 대항하는 세포성 면역반응을 일으킵니다. 사이토카인 IL-12에 의해 naive helper T세포가 Th1세포로 바뀌고 Th1세포는 사이토카인 IFN-γ과 IL-2 TNF알파, 베타를 분비합니다. Th1 가 활성화시키는 세포는 마크로파지와 세포독성 T(CD8 T)세포, IgG분비하는 B세포, IFN-γ CD4 T세포(Th1자신) 등입니다. Th1 세포에 의해 분비되는 IFN-γ은 마크로파지세포를 활성화시켜 세포내 박테리아와 원생세포를 제거하게 합니다. 또한 IFN-γ은 iNOS를 활성화하여 NOx 활성산소를 생성하여 세포내 박테리아와 원생동물을 직접 죽일 수 있습니다. Th1 과활성화는 제4형 지연형 과민증을 유발하고 제1형 당뇨병같은 자가면역질환을 일으킵니다.

Th2 세포는 주로 조력자를 포함한 세포외 기생충에 대항하여 체액성 면역 반응을 일으킵니다. 사이토카인 IL-4와 IL-2에 의해 Th0가 Th2로 변하며 Th2는 IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13 및 IL-25을 분비합니다. Th2세포가 활성화하는 세포는 호산구 호염기구, 마스트 세포, B 세포와 IL-4/IL-5분비하는 CD4 T 세포가 있습니다. B세포를 증식시키고 B세포 항체 class switching을 유도하고, 항체 생성을 증가시킵니다(IgG, IgM, IgA, IgE 항체). IL-4는 B세포를 자극하여 IgE 항체를 생성하는데, 이는 다시 마스트세포를 자극하여 히스타민, 세로토닌, 루코트리엔을 분비하여 알러지 반응을 일으키고 감염에 대해 보호하는 역할을 합니다. CD4 T 세포의 IL-5는 호산구를 활성화시켜 기생충을 제거합니다. IL-10은 호중구세포의 분화와 기능을 억제합니다. Th2의 과잉 활성화는 타입1 IgE 매개 알레르기와 과민성을 유발합니다. 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 천식등 질환은 이런 과민성 때문에 생기는 질환입니다.

인터루킨-4는 헬퍼 T세포에 작용하여 Th2 사이토킨(자체 포함, 자동 조절)의 생산을 촉진하는 한편, 인터루킨-10(IL-10)은 헬퍼 T세포에서 인터루킨-2, IFN-γ 등 다양한 사이토카인을 억제하고, 마크로파지에서 IL-12를 억제합니다. 이 두 사이토카인의 결합 작용(IL4, IL10)은 일단 T세포가 Th2가되어 Th2의 활동을 하는 사이토카인을 분비하기로 결정하면 계속 유지되게 합니다. (Th1작용의 억제) Th1의 경우에도 IFN감마는 Th2와 관련된 중요한 사이토카인인 IL-4와 같은 사이토카인을 억제하여 Th1활동이 유지되게 합니다.(Th2작용의 억제)

항원을 T세포에 제시하는 APC의 유형이 그 Th1과 Th2로 나누는데 큰 영향을 미칩니다. 그리고 활성화 동안 T세포에 제시된 항원의 농도가 Th1과 Th2로 변화하는 선택에 영향을 미친다는 것이 알려졌습니다.(항원이 많아서 APC 세포자체를 감염시키는 경우-Th1/ 항원의 일부가 APC에 의해 제시되는 경우-Th2)

헬퍼 T세포 외에 T세포는 세포를 직접 죽이는 역할을 하는 세포독성 T세포도 존재합니다.

2. 세포독성 T세포 (cytotoxic T)
앞에서 살펴본 헬퍼 T세포중 Th1은 마크로파지를 활성화시켜 마크로파지가 탐식작용을 활발히 하고 사이토카인을 분비하게 하는 역할을 하고 Th2세포는 B세포를 활성화시켜 항체를 생산하게 합니다. 이들은 다른 세포가 일을 하도록 돕는 역할을 하기 때문에 헬퍼라고 불립니다. 세포독성 T세포는 그랜자임(granzyme)이나 퍼포린(perforin)과 같은 세포독성물질을 분비하여 바이러스에 감염된 세포나 종양 세포 등을 죽이는 세포입니다. 세포 표면에 CD8 단백질을 가지고 있기 때문에 CD8 T세포라고도 합니다. 세포독성 T세포가 활성화 되기 위해서는 수지상세포표면에 발현되는 항원을 인식해야 합니다. 수지상세포의 cross presentation에 의해서 항원을 만나지 않은 naive CD8+ T세포는 수지상세포가 제시하는 항원에 맞는 수용체를 가진 T세포가 선택적으로 증식하게 됩니다. (자신의 세포를 항원으로 인식하는 T세포는 제거됩니다.) 1개의 naive T세포는 100000개로 증식할수 있습니다. naive T세포는 그래뉼이 없어서 감염된 세포를 죽일 수 없지만 활성화된 세포독성 T세포는 퍼포린과 그랜자임과 같은 그래뉼이 있어서 그것을 이용해서 감염된 세포를 죽입니다.

*참고
cross presentation

어떤 바이러스들은 감염된 수지상세포가 MHC class 1을 세포표면에 발현하지 못하게 하거나 수지상세포가 이동하는 것을 막습니다. 이런 식으로 바이러스는 감염된 수지상세포가 MHC class 1을 통해서 세포독성 T세포를 활성화시키는 것을 막습니다. 하지만 감염되지 않은 수지상세포가 감염된 세포를 탐식하고 항원을 cross-presentation을 통해 제시함으로서 바이러스가 이런 식으로 방해하는 상황에서 세포독성 T세포를 활성화 시킵니다. 탐식작용을 하여 세포막에 둘러싸인 채로 항원을 제시하는 방식이 MHC class 2 방식입니다. 이 방식으로 헬퍼 T세포를 활성화 시키는데 수지상세포의 경우 cross presentation을 통해 예외적으로 MHC class 1기전으로 항원을 세포 표면에 제시해 MHC class 1만 인식할 수 있는 세포독성 T세포를 활성화 합니다. 바이러스가 MHC class 1기전으로 발현되는 MHC class 1을 막는다 하더라도 cross-presentation으로 제시되는 방식은 완전히 막을 수 없어 수지상세포는 이런 방식으로 세포독성 T세포를 활성화 합니다. 세포독성 T세포는 수지상세포의 도움 이외에 활성화 되기 위해 헬퍼 T세포의 도움이 필요합니다. (여기서 헬퍼 T세포는 Th1)

B7세포를 세포 표면에 많이 발현하는 수지상세포는 세포독성 T세포를 직접적으로 활성화 시킵니다. 수지상세포는 헬퍼 T세포를 활성화 시키는데 CD40를 같이 발현하여 활성화 시킵니다. 활성화된 헬퍼 T세포는 IL-2 사이토카인을 분비하고 이것은 직접적으로 활성화된 세포독성 T세포에 작용합니다. (활성화된 헬퍼 T세포는 APC세포 내의 병원체를 파괴하는 작용을 촉진하도록 돕습니다.)

활성화된 세포독성 T세포는 림프절에서 나와 감염이 일어난 조직으로 이동합니다. 감염된 세포의 MHC1에 발현된 바이러스 펩타이드를 인식하고 그랜자임과 퍼포린을 분비하여 감염된 세포를 죽입니다.(apoptosis를 일으킵니다.) 그리고 감염된 조직에 염증을 일으키는 사이토카인을 분비하여 다른 면역세포들을 감염된 조직으로 부릅니다. 선천면역세포들인 마크로파지나 수지상세포 마스트세포가 분비하는 사이토카인이 감염조직으로 세포독성 T세포을 불러 감염된 세포들의 apoptosis를 일으킵니다. 세포독성 T세포도 Th1세포처럼 IFN감마를 분비합니다.

감염된 조직이 제거 되면 다시 세포는 재건되고 면역 세포들은 활성화된 T세포와 B세포는 죽고 메모리세포들이 남습니다. 항원 수용체 신호는 활성화된 T세포나 B세포에 있어서 살아남기 위해 필요한 신호입니다. 만약 감염된 세포들이 다 제거되어 항원 제시하는 세포들이 없어지면 활성화된 T세포나 B세포는 사라집니다.

*참고
면역관용(immunological tolerance)
B세포와 T세포가 자기 자신의 세포를 공격하지 않게 하기 위해서 자기자신의 항원에 반응하지 않는 것을 면역관용이라고 합니다.
면역관용은 3가지 방식으로 나타납니다.
1. 흉선에서 T세포가 자기 세포를 항원으로 인식하는 경우 제거됩니다.(T세포의 central tolerance)
2. T세포와 B세포가 다른 조직에서 자기 세포에 대해서 면역반응을 할 때 Treg세포에 의해서 반응이 억제됩니다.
3. 골수에서 B세포는 수용체 변화과정을 통해 자기세포와 반응하는 세포가 제거됩니다.