글: 김민정 한의사 (김민정 한의원장)

-T세포의 활성화
적응면역이 일어나기 위해서는 항원을 가지고 있는 항원제시세포(APC)가 T세포에 항원을 제시함으로써 T세포의 활성화시켜야 합니다. 이 과정에서 가장 중요한 역할을 하는 것은 수지상 세포입니다. 수지상세포는 선천면역세포이면서 항원제시세포입니다. 선천면역작용인 탐식작용으로 수지상세포가 성숙해지면(역할이 바뀝니다.) 림프절로 이동하여 T세포를 활성화시킵니다. 다시 말하면 선천면역과 적응면역의 다리역할을 하는 것입니다.

수지상세포는 병원체를 탐식하고 병원체를 세포내부에서 분해합니다. 병원체가 가지고 있는 고유 단백질인 PAMPs에 의해서 활성화되고 활성화된 수지상세포는 MHC와 coregulator를 표면에 발현합니다. 활성화된 수지상세포는 CCR7 수용체를 세포표면에 나타내는데 CCR7의 신호를 인식하고 림프절로 이동합니다.

림프구에서 T세포가 어떻게 활성화 되는 지 보기 앞서 T세포를 활성화 시키는 항원제시세포(APC)를 자세히 알아보겠습니다.

항원제시세포
항원제시 세포 (APC)는 세포 표면에 MHC와 복합체를 형성 한 항원을 나타내는 세포이며 이 과정을 항원 제시라고 합니다. T 세포 는 그들의 T 세포 수용체 (TCR)를 사용하여 이들 복합체를 인식 할 수 있습니다. (T세포가 활성화되기 위해서는 TCR이 외에 신호가 한 가지 더 필요합니다. 이 부분은 뒤에서 다시 말씀드리겠습니다.)

T 세포는 기능을 나누고 수행하기 전에 활성화 되어야합니다. 이는 T 세포 수용체에 의해 인식되는 항원을 나타내는 전문 APC와 상호 작용함으로써 활성화됩니다. 최초로 항원을 만나는 APC는 일반적으로 수지상 세포입니다.

수지상 세포 (DC)
수지상 세포 는 가장 광범위한 항원 제시를 가지며, naive T 세포의 활성화에 필요합니다. 수지상세포는 헬퍼 T세포 및 세포 독성 T 세포 둘 다에 항원을 제시한다. 외래 항원을 만나기 전에, 수지상 세포는 미성숙한 상태입니다. 미성숙한 수지상 세포는 세포 표면에서 매우 낮은 수준의 MHC 클래스 2를 발현합니다. 미성숙 수지상 세포는 T 헬퍼 세포에 항원제시에 효과적이지 않습니다. 수지상 세포의 PRRs(패턴인식수용체)가 PAMPs(병원체관련 분자 패턴)을 인식하면, 항원을 세포 안으로 섭취하고 아울러 세포가 활성화되어 성숙한 수지상세포가 됩니다.

성숙한 수지상 세포에서 MHC 클래스 2 분자의 발현이 증가됩니다.
T 세포는 MHC외에 한가지 더 신호를 받아야 활성화 됩니다. 항원제시세포가 2가지 신호를 보낼 때 활성화가 된다는 것입니다. 수지상 세포는 T 세포 표면의 CD28 수용체에 결합하는 B7 단백질(CD80 또는 CD86)신호를 보내야 T세포가 활성화됩니다. 성숙한 수지상세포 표면에서는 CD40 및 B7을 포함하여 T 세포 활성화에 필요한 여러 공동 자극 분자가 증가됩니다. 성숙한 수지상 세포는 헬퍼 T 세포의 표면에서 CD28 과 상호 작용할 수 있습니다. 성숙한 수지상 세포는 전문 APC이고 조직에서 림프절로 이동하여 T 세포를 만나고 활성화시킵니다.

마크로파지(Macrophage)
마크로파지는 T 세포가 분비하는 IFN 감마에 의해 활성화되고 활성화된 마크로파지는 B7 복합체를 포함하는 MHC 클래스 2 를 발현 할 수 있습니다. 마크로파지는 식균 작용 기전으로 손상된 세포나 조직을 먹습니다.

B 세포
B 세포 는 B 세포 수용체에 결합하는 항원을 세포질 안으로 받아들여 이를 헬퍼 T 세포에 제시 합니다. T 세포와 달리, B 세포는 수용체(BCR)가 특이적인 항원을 다른 단백질의 도움없이 인식 할 수 있습니다. 인식한 항원을 세포질로 받아들이고 그 항원을 분해 및 가공하고 MHC 클래스 2분자를 사용하여 펩타이드를 세포표면에 발현합니다. 그 펩타이드에 특이적인 TCR을 갖는 헬퍼 T 세포가 결합 할 때, B 세포위 수용체 CD40은 T 세포 표면상의 CD40L에 결합합니다. B세포가 T세포에 항원을 제시하고 그 세포가 헬퍼 T세포라면 항원을 제시한 B세포는 T세포의 도움으로 다른 형태의 B세포로 분화할 수 있습니다.

전형적이지 않은 APCs-마스트세포, 호산구, 호염기구, ILC3
MHC class 2를 표현하지만 제한된 조건하에서만 APCs로서 역할을 합니다. naive T세포를 수지상세포처럼 활성화시키지는 못합니다.

-T세포와 APC세포의 만남-T세포의 활성화
적응면역은 항원제시세포(APC)가 B세포와 T세포가 있는 2차 림프기관(림프절,비장, 점막의 림프조직)로 가서 T세포에 항원을 제시하면서 시작됩니다. 대표적인 림프기관인 림프절에서 어떤 작용이 일어나는지 림프절의 구조와 함께 살펴보겠습니다.

림프절은 콩모양의 기관으로 몸 전체에 널리 존재하며 순환계의 일부로서 림프관에 의해 연결되어 있습니다. 이들은 B, T 림프구와 다른 백혈구들이 존재하는 중요한 장소입니다. 림프절들은 이물질과 암세포의 필터 역할을 하면서 적응면역을 시작하는 장소입니다. 림프계에서 림프절은 2차 림프성 기관입니다. 2차 림프성 기관은 림프절, 비장, 점막림프조직 등이 있습니다. 림프절은 섬유질의 캡슐에 둘러싸여 있으며, 외피질과 내피질로 이루어져 있습니다. 바깥쪽 피질은 주로 follicles로 배열된 B세포가 위치하고 있고 항원과 만났을 때 Germinal center가 되는 부분입니다. 더 안쪽의 피질(T cell area)은 T세포가 존재하고 T세포는 주로 수지상세포와 만나 naive T세포에서 활성화된 T세포로 변합니다.

수질부분은 큰 혈관들이 존재하고 항체를 분비하는 플라즈마세포를 포함하는 수질 관이 존재합니다. 수질관은 플라즈마세포 마크로파지 B세포등이 있습니다. 수질공(수질의 큰 공간-위에서 안쪽 살색부분) 혈관같은 공간으로 수질관으로 뻗어져 나누어져 있습니다. 림프는 피질부분에서 수질공 부분으로 흘러 들어와서 나가는 림프관을 따라 림프절 밖으로 나갑니다.

림프절에서 APC와 T세포 B세포의 상호작용이 일어나 T세포는 활성화되어 여러 가지 T세포로 분화되고 B세포도 플라즈마세포가 되어 항체를 생산합니다. 모든 과정은 세포들이 분비하는 사이토카인과 키모카인에 의해서 조절됩니다. 림프절 안에서 B세포지역과 T세포지역이 나누어져 있는데 B세포와 T세포가 만나는 것은 세포들이 분비하는 사이토카인과 키모카인에 의해서 세포들이 이동하기 때문입니다.

APC가 T세포를 활성화 하기 위해서는 2가지 신호가 필요합니다.
첫 번째 신호는 APC에서 MHC class 분자가 발현되어 T세포의 수용체인(TCR)에 의해 인식되는 것입니다. 두 번째 신호는 T세포와 APC세포에 발현되는 공통자극분자(costimulatory molecules)의 신호입니다. APC세포에 CD80/ CD86가 T세포위의 수용체인 CD28과 상호 작용하여 활성화신호를 만듭니다. (세포독성 T세포의 경우는 CTLA4가 보조신호로 T세포의 작용을 억제합니다)

두가지 수용체 결합으로 인해 활성화되면 세 번째 신호가 생기는데 APC로부터 분비된 사이토카인 신호입니다. 이 사이토카인 신호가 T세포의 사이토카인 수용체에 결합하고 effector T세포로 변화시킵니다.

첫 번째 신호만 있고 두 번째 신호가 없으면 T세포는 활성화되지 않습니다. 두 가지 신호가 모두 없다면 T세포는 apoptosis를 하거나 비활성화 상태가 됩니다. (감염된 세포가 제거 된후 이런 방식으로 활성화된 면역세포는 반응을 멈춥니다.)

두 번째 신호는 APC에 있는 PAMPs에 의해서 발현됩니다.
이런 방식으로 T세포가 감염된 세포를 알아보고 자기 세포 단백질에 반응하는 것을 막습니다.




세포독성 T세포에 발현되는 CTLA-4 (CD152) 는 CD-28가 인식하는 공동자극분자인 B7-1, B7-2 를 인식하여 억제하는 역할을 합니다. CTLA-4가 발현되는 것은 림프절에서 일어나는 작용으로 CTLA4와 CD28이 같이 있을 때 CTLA-4의 결합력이 더 커서 CD28의 작용을 억제합니다. 다시 말하면 CTLA4가 보조신호(CD28)를 억제하여 T세포가 활성화되는 것을 막는 것입니다.

T세포의 활성을 막는 또 다른 수용체는 PD-1이 있습니다. PD-1은 T cell 에서 발현되고, PD-L1 은 APC 에서 발현됩니다. PD-1 에 PD-L1 이 결합할 경우 억제신호를 보내어 감염부위에 있는 T세포를 지치게 하여 T세포의 작용을 억제합니다.(이 수용체는 헬퍼T세포에서도 발현됩니다.) 동시에 regulatory T cell (anti inflammatory 및 T cell 을 억제하는 작용을 함.) 의 apoptosis를 감소시켜 Treg세포의 작용이 활발해 지게 합니다. PD-1 은 activated T cell, pro B cells, Myeloid cell 에서 발현되는 분자로 면역 세포의 활성화를 조절합니다.(암세포가 이 기전을 이용하여 면역 세포가 죽이는 것을 피합니다)