글: 김민정 한의사 (김민정한의원장)

선천면역 (innate immunity)
우리 몸이 타고난 면역반응을 선천면역이라고 합니다. 선천면역은 염증반응과 병원체를 막는 작용 2가지로 크게 나누어 볼 수 있습니다. 면역 세포 중 T세포와 B세포를 제외한 나머지 세포가 선천면역에 작용하는 세포입니다. 선천면역 세포들은 병원균이 가지고 있는 PAMPs(Pathogen-associated molecular patterns)을 인식한다거나 손상된세포가 세포표면에 발현하는 DAMPs(Damage-associated molecular patterns)를 인식해서 활동합니다.
PAMPs을 인식하는 것은 선천면역 세포표면에 발현되는 수용체인 PRRs(Pattern recognition receptors)에서하는데 우리 DNA에 유전되어 있으며 선천면역세포는 건강한 세포는 공격하지 않습니다. 세포외 미생물은 보체나 항바이러스 펩타이드 혹은 탐식세포들에 의해서 처리됩니다. 세포내 병원균은 NK세포나 마크로파지가 공격합니다. 선천면역의 활동 중 염증반응에 대해서 알아보겠습니다.

-염증반응
침입한 미생물이나 손상된 세포를 제거하고 원래대로 회복하는 것을 염증반응이라고 합니다. 염증반응에 작용하는 세포들은 사이토카인이나 키모카인을 분비해서 혈관을 확장시키고 다른 면역세포들을 염증이 일어난 지역으로 부릅니다. 염증은 따라서 혈관이 있는 곳에서 일어납니다. 발적 되고 열이 나고 붓고 통증이 있는 것은 감염(병원균 침입)에 의한 증상이 아니라 그 병원균을 제거하는 염증반응으로 인해서 발생하는 것입니다. 감염이 일어나기 전에 조직 내에 상주하고 있는 수지상세포나 마크로파지는 염증사이토카인을 분비하여 염증반응을 일으키고 그래뉼을 가지고 있는 마스트세포는 히스타민과 같은 그래뉼을 분비하고 사이토카인을 분비하여 염증반응을 일으킵니다.

염증반응은 감염이 일어난 부위로 다른 면역세포를 부르는 과정인데 사이토카인과 염증매개물질의 작용으로 감염이 일어난 혈관에 변화가 생겨 면역세포들이 감염이 일어난 조직으로 모입니다. 사이토카인이 혈관에 결합하면 혈관에 접합 분자(adhesion molecules)가 생겨 혈액안에 지나가는 면역세포를 붙잡는 역할을 합니다. 호중구의 경우 평소 혈관벽에 E-selectin가 혈관벽에 있어 혈액 내 지나가는 호중구의 수용체와 단단하지 않은 결합을 하지만 염증신호를 받으면 혈관벽에 ICAM-1이라는 접합분자가 생깁니다. 그리고 호중구에는 LFA-1이라는 인테그린 수용체가 생겨 ICAM-1과 단단하게 결합하고 이 결합을 통해 감염된 조직안으로 호중구를 끌어당깁니다.

염증은 감염이나 상처와 싸워서 회복하는 과정인데 크게 3가지로 보면
1.보체나 항체, 선천면역세포를 혈관을 통해 감염이 일어난 지역으로 부르고
2.혈관근처에 미생물이 퍼지는 것을 막기 위해서 혈관근처를 굳게 하는 것
3.손상된 조직을 회복하는 것으로 나눌 수 있습니다.

혈류순환이 증가하기 때문에 국소적으로 붉게 되고 열이 나게 됩니다. 면역세포에서 분비된 사이토카인들이 혈관내피세포를 활성화시키는데 활성화되면 혈관내피세포가 벌어지고 렉틴단백질이 혈관내피세포에 많이 붙게 됩니다. 렉틴단백질은 혈액 내 백혈구가 지나갈 때 붙잡는 역할을 하고 이때 모양이 바뀌게 되면서 백혈구들이 혈관 밖으로 나와 감염된 조직 안으로 들어오게 합니다. 백혈구와 함께 혈장단백질, 보체 같은 것들도 함께 들어옵니다.

이런 반응들은 염증 사이토카인이나 키모카인에 의해서 시작되고 조절됩니다. TNF알파, IL-1b, IL-6, IL-12, IL-18등이 있습니다. 염증을 시간에 따라 반응하는 면역세포에 별로 살펴보면
1. 조직에 상주하는 마크로파지들이 감염이나 염증사이토카인에 의해서 활성화가 되고
2. 호중구가 혈액을 통해서 감염지역으로 이동합니다.
3. 혈액으로부터 모노사이트가 감염조직으로 들어오고 골수에서 생산된 마크로파지가 조직으로 들어옵니다.
4. 골수에서 새롭게 그래뉼로사이트와 모노사이트가 생산됩니다. 감염이 되면 사이토카인의 작용으로 이 세포들은 골수에서 생산이 증가합니다.

국소적인 염증이 아니라 전신으로 염증이 생기면 즉 전신으로 염증사이토카인이 작용하면(TNF알파농도가 높아져서 혈액을 통해 뇌와 시상하부까지 간 경우) 열이 나고 간에서 C-reactive protein, MBL, 피브리노겐과 같은 급성기 단백질을 생산합니다. 골수에서는 백혈구 생산량이 증가하여 혈액중 에 돌아다니는 호중구가 증가됩니다. 염증반응이 더욱 심해져서 패혈증으로 빠지면(TNF알파 농도 더증가) 심장은 혈장의 혈액이 염증반응 때문에 조직으로 새어서 심장 박동시 나오는 혈액량이 감소합니다. 염증반응중 혈액응고 반응이 전신으로 일어나 작은 혈관들을 막아 장기가 손상되고 나중에는 응고단백질을 다써서 지혈이 되지 않습니다. 간기능이 손상되어 당을 만들지 못하고 혼수상태로 사망하게 됩니다. 염증반응은 우리 몸이 감염이나 상처에 대응하고 우리 몸의 손상된 세포를 처리하기 위해서 방어하는 반응이지만 통제되지 않으면 우리 몸을 해치기도 합니다.

-만성염증
염증반응은 급성이 있고 만성이 있습니다. 조직손상이나 알러지 감염 등으로 급성염증이 일어나면 감염을 일으킨 병원균이나 손상된 세포를 제거하고 조직을 복구시켜 염증반응을 끝내거나 농이나 상처가 남게 되거나 만성염증으로 이어지게 됩니다. 급성염증은 몇 분에서 며칠사이로 짧은 기간 동안에 일어나는 반응이고 혈장 내 단백질들이 조직으로 모입니다. 주로 호중구가 역할을 합니다. 그에 비해 만성염증은 며칠에서 몇 년으로 이어질 수 있습니다. 염증반응으로 세포를 손상시키고 회복하는 과정이 계속 반복되는 것입니다. 상처나 감염이 지속되거나 독성물질에 오래 노출되는 경우 만성염증이 일어납니다. 미세먼지로 인한 독성물질에 호흡기가 노출되면 만성염증이 발생하여 조직을 손상시키고 암을 유발하는 것이 이러한 기전입니다.

자가면역질환에 의해서도 만성염증이 일어날 수 있습니다. 주로 마크로파지나 림프구 혹은 플라즈마세포들이 조직에 침윤하고 조직을 파괴합니다. 동시에 염증반응의 일부인 재생반응이 지속적으로 일어나 혈관을 재생하고 섬유화를 일으킵니다. 마크로파지의 경우 ROS같은 물질과 단백질분해표소 NO같은 물질로 조직을 손상시키고 성장인자인 PDGF, FGF, TGF베타를 분비하여 혈관을 생성하고 조직의 섬유화를 일으킵니다.

-선천면역에서 병원체를 인식하고 처리하는 방식
염증반응은 거의 선천면역 세포들의 활동이라고 말해도 과언이 아닌데 선천면역에서 병원균을 인식하는 방식이 적응면역과 차이가 있기 때문에 다시 자세히 살펴보겠습니다.

바이러스가 침입하면 감염된 세포와 수지상세포는 Interferon type I을 분비합니다. Interferon type I은 주변의 세포에 인터페론 수용체를 발현하게 하고 인터페론 신호를 받아 방어 단백질을 만들게 합니다. 이 방어단백질들은 세포들을 항바이러스 상태로 만들어 바이러스 감염을 방어합니다. 박테리아가 침입하면 선천면역 세포들이 LPS나 Flagellin등을 인식하여 반응합니다. 선천면역세포들 중 마크로파지같은 식균작용을 하는 세포들이 PRRs(Pattern recognition receptors, 패턴인식수용체)를 통해서 병원균을 인식하면 식균작용같은 염증반응이 시작합니다. 패턴 인식 수용체는 박테리아나 바이러스에만 있는 PAMP(Pathogen-associated molecular pattern)을 인식하거나 병원균으로 인해 손상된 세포들(DAMP)을 인식합니다. 이들은 주로 수지상 세포, 대식세포, 단핵구, 호중구 및 상피 세포와 같은 선천적 면역계의 세포에 의해 발현되는 수용체 이고 우리가 태어나면서 가지고 있는 것입니다.

PRRs(Pattern recognition receptors, 패턴인식수용체)이 신호를 받으면 인터페론 타입1이나 IL-1, TNF알파와 같은 염증사이토카인을 생산합니다. 이 수용체는 2가지가 있는데 탐식기능에 사용되는 수용체와 세포내로 신호전달을 하여 사이토카인이나 키모카인을 분비하게 하는 수용체로 나뉩니다.

탐식기능에 사용되는 수용체는 체액에 독립적으로 존재하기도 하고 식균작용을 하는 세포막에 붙어있기도 합니다. 보체수용체나 항체 수용체도 탐식기능에 사용되는 수용체입니다. 급성기 염증시 증가하는 단백질인 C-reactive protein(CRP)도 PRRs에 속합니다. CRP는 간에서 만들어지는 단백질로 혈액에 존재하다가 미생물에 달라붙습니다. 이것을 인식해서 대식세포가 병원균에 대한 식균작용을 합니다. 급성염증에 CRP의 농도가 증가하기 때문에 이 농도에 대한 혈액검사를 통해서 감염 여부를 판별하기도 합니다. CRP는 간 기원의 급성기 단백질입니다. 글루칸 수용체나 scavenger수용체도 탐식기능에 사용되는 수용체입니다. scavenger수용체는 음이온 고분자(미생물, 지꺼기)를 인식하거나 변형된 LDL을 인식합니다. PRRs중 세포내 신호전달에 쓰이는 수용체는 막에 붙어있는 수용체가 있고 세포질 안에 있는 수용체가 있는데 바이러스에 대항하는 사이토카인이나 염증반응에 이용되는 사이토카인 생산을 촉진하고 분비합니다.

PRR중 대표적인 수용기를 Toll-like 수용기(TLR)라고 하는데 마크로파지나 수지상세포 B세포 상피세포들에 존재합니다. TLR은 박테리아 바이러스 곰팡이를 모두 인식합니다. 또한 그람 음성균 양성균을 감지하고 그중 TLR-4는 그람 음성균이 죽으면 나오는 LPS를 인식합니다. 세포막에 있지 않고 세포내부에 존재하는 일부 TLR은 막에 싸여 들어온 병원균을 인식합니다. TLR은 전사인자인 NF-kB를 활성화시켜 염증사이토카인을 만드는 유전자 전사를 일으킵니다.(염증사이토카인이 만들어지게 합니다.) 세포내에 있는 TLR은 인터페론 타입1을 분비하게 하는 기전을 활성화시키고 세포를 항바이러스 상태가 되게 합니다. TLR에 의해서 신호를 받은 세포들은 염증 사이토카인이나 키모카인 ,인터페론 알파와 베타를 분비합니다. 마크로파지나 수지상세포에 의해 분비되는 사이토카인이나 키모카인은 즉각적인 염증반응을 일으키고 유지시킵니다.

키모카인은 백혈구가 이동하도록 화학적으로 끌어당기는 단백질이고 사이토카인은 세포들이 분비하는 신호전달물질인데 세포의 모양이나 기능에 변화를 유도함으로써 다른 면역물질들을 감염이나 손상이 일어난 부분으로 이동하도록 하여 염증을 일으킵니다.

*참고-사이토카인
사인토카인은 약 25kDa정도 되는 작은 단백질입니다. 여러 자극에 반응해서 면역계 세포들이 분비하는 물질로 다른 세포에 붙어있는 수용기에 작용을 하는 신호전달물질입니다. 병원균을 인식하는 수용기를 가진 마크로파지나 수지상세포는 면역을 일으키는 특별한 사이토카인을 분비합니다. PRRs를 통해서 수지상세포나 마크로파지가 분비하는 사이토카인은 IL-1베타, IL-6, IL-12, TNF-알파 입니다. 면역세포는 이런 사이토카인을 인식하는 수용체가 존재하여 신호전달을 받고 면역작용을 합니다. 사이토카인과 사이토카인 수용체에 대해서 각각이 어떤 역할을 하는지 사이토카인 수용체 별로 사이토카인을 나누어서 살펴보겠습니다.

Type1 사이토카인은 hematopoietin superfamily라고도 하는데 미숙한 혈구세포를 적혈구로 발현시키는 것과 같은 분화요소, 선천면역과 후천면역에서 작용하는 인터루킨등을 포함합니다. IL-2는 T세포에서 분비되고 T세포의 활성화를 촉진합니다. T세포의 자가면역과도 관계있는 사이토 카인입니다. IL-3은 T세포와 흉선의 상피세포와 기질세포에서 분비되는데 초기 혈액생성의 역할을 담당합니다. IL-4는 T세포와 마스트 세포에서 분비되는데 B세포의 활성화와 IgE로 면역글로블린을 바꾸고 Th2가 분화하도록 촉진합니다. IL-5는 T세포와 마스터 세포에서 분비되는데 호산구를 자라게 하고 분화시킵니다. IL-6는 T세포와 마크로파지세포 혈관내피세포에서 분비되는데 T세포와 B세포를 자라게 하고 분화시키고 급성기 단백질을 생산하고 몸에 열이 나게 합니다. IL-9는 T세포에서 분비되며 마스터세포의 기능을 강화시키고 헬퍼T세포를 활성화합니다. IL-11은 기질 파이브로블라스트에서 생산되며 IL-3,4의 역할을 돕습니다. IL-12는 마크로파지와 수지상세포에서 분비되며 NK세포를 활성화시키고 세포독성 T세포를 활성화합니다. IL-13은 T세포에서 분비되며 B세포의 성장과 분화를 촉진합니다. 그리고 마크로파지가 염증사이토카인을 분비하는 것을 막고 세포독성 T세포를 막고 알러지반응을 유발합니다. G-CSF는 파이브로 블라스트와 모노사이트에서 나오는 것으로 호중구가 발전하고 분화되도록 자극합니다. GM-CSF는 마크로파지와 T세포에서 분비되며 골수계 세포의 성장과 분화를 촉진하고 특히 수지상세포의 성장과 분화를 촉진합니다.

Type2 사이토카인은 인터페론을 포함합니다. IFN알파는 백혈구와 수지상세포에서 나오는 사이토카인으로 항바이러스 작용을 하고 MHC class1을 발현시킵니다. IFN베타는 fibroblast 세포에서 나오며 항바이러스작용을 하고 역시 MHC class1을 발현시킵니다. IFN감마는 T세포와 NK세포에서 나오는 사이토카인으로 마크로파지를 활성화시키고 면역글로블린의 타입을 바꾸며(class switching) Th1세포분화를 촉진하고 Th2분화를 억제합니다.

IL-10은 모노사이트에서 나오는데 마크로파지의 작용을 억제하는 역할을 합니다. IL-20은 CTL과 모노사이트 상피세포에서 나오는데 T헬퍼세포의 작용을 촉진하고 TNF알파를 생산하도록 합니다. IL-24는 모노사이트와 T세포에서 분비되는데 암의 성장과 상처회복을 막습니다. IL-26은 T세포와 NK세포에서 나오는데 염증반응을 촉진합니다.

TNF패밀리에서 TNF알파는 마크로파지와 NK세포 T세포에서 분비되며 염증반응을 일으키고 내피세포를 확성화시킵니다. TGF베타1의 경우 모노사이트와 T세포에서 분비되며 세포의 성장을 막고 항염작용을 하며 IgA로 면역글로블린을 바꿉니다. LT알파의 경우 T세포와 B세포에서 분비되며 감염세포를 죽이는 역할, 내피세포를 활성화하는 역할을 합니다. LT베타의 경우 T세포와 B세포에서 분비되고 림프절을 발달시키는 역할을 합니다. CD40L는 T세포와 마스트세포의 표면에 존재하며 B세포를 활성화하여 면역글로블린을 바꾸는 역할을 합니다. FasL은 T세포에서 분비되며 apoptosis(세포자살)을 일으키고 칼슘과 무관한 세포독성을 일으킵니다. Trail은 T세포와 모노사이트에서 분비되며 T세포(활동이 끝난)와 암세포의 죽음을 유발합니다. APRIL은 활동하는 T세포에서 분비되며 B세포를 증식시킵니다. BAFF는 B세포에서 분비되며 B세포를 활성화시킵니다.

IL1패밀리중 IL-1알파는 마크로파지와 내피세포에서 분비되며 열을 일으키고 T세포의 활성화, 마크로파지의 활성화를 일으킵니다. IL-1베타는 마크로파지와 내피세포에서 분비되며 역시 같은 역할을합니다. IL-18은 활성화된 마크로파지와 쿠퍼세포에서 분비되며 T세포와 NK세포가 IFN감마를 분비하게 하고 세포독성 T세포를 분화시킵니다.