글: 김민정 한의사(김민정 한의원장)

사람의 몸은 외부의 감염물질이나 세포손상 독성과 같은 몸에 해로운 물질로부터 보호하는 시스템이 있는데 그것을 면역 시스템이라고 합니다. 면역시스템은 암과도 밀접한 관련이 있습니다. 우리 몸은 암세포와 지속적으로 전쟁을 합니다. 유전자수준에서는 암세포가 생기지 않도록 돌연변이 DNA를 수리하고 너무 손상이 되어 복구가 불가한 세포는 죽게 합니다. 또한 암세포가 생기고 나면 우리 몸은 그 암세포를 죽이기 위해서 다양한 방식으로 일을 하는데 면역시스템이 그 역할을 담당합니다. 면역시스템을 크게 자극하는 암세포는 면역시스템이 잘 작동한다면 제거가 되지만 제거되지 않으면 후에 우리 면역시스템을 속이거나 면역시스템의 감시 하에서도 살아남을 수 있도록 면역을 약하게 자극하는 암세포가 남아서 암 조직으로 자랍니다.

염증은 병원균, 손상된 세포 등 조직에 해로운 자극에 대한 생체반응 중 하나로 면역세포, 혈관, 염증 사이토카인같은 매개물질들이 관여되어 있는 인체 보호반응입니다. 이러한 염증의 목적은 해로운 물질로부터 초기세포손상의 억제, 상처부분의 괴사된 세포 및 상처를 입은 조직을 제거, 제거된 조직의 재생입니다. 염증의 경우도 우리 몸의 면역시스템이 작동한 결과인데 만성염증이 지속되면 암세포가 자라고 퍼질 수 있는 세포내 환경을 제공합니다. 면역은 양날의 칼과 같아서 우리 몸을 보호하도록 만들어 졌지만 암세포에 의해서 이용당하기도 하고 암을 일으키는 환경도 만듭니다. 최근에 노벨상을 받은 제임스 앨리슨 교수와 혼조다스쿠 교수가 연구한 면역관문억제제(면역항암제)의 경우는 우리 몸의 면역세포를 조작해서 암세포를 죽이는 것인데 효과는 뛰어나지만 사람마다 차이가 있고 부작용이 있습니다. 전체적으로 면역시스템에 대해서 알아보고 암을 일으키는 환경을 제공하는 선천면역과 면역관문치료에 쓰이는 적응면역에 대해서 다시 살펴보겠습니다.

*참고
면역 관문억제제
2018년 항암치료의 새로운 패러다임을 제시한 면역관문억제제가 노벨상을 받았습니다. 수상자는 2사람인데 제임스 앨리슨 교수와 혼조다스쿠 교수입니다. 제임스 앨리슨 미국 텍사스대 MD앤더슨암센터 교수는 면역체계에서 제동장치 역할을 하는 단백질 ‘CTLA-4’를 연구했습니다. CTLA-4와 결합해 그 기능을 차단하는 항체 개발을 주도했고, 세계 첫 면역관문억제제 ‘여보이’를 탄생시켰다. 여보이는 2011년 미국 식품의약국(FDA)으로부터 악성 흑색종 치료제로 허가받았습니다. 혼조 다스쿠 일본 교토대 명예교수는 면역세포인 T세표의 표면에 나타나는 ‘PD-1’ 단백질을 처음 발견했습니다. PD-1이 암세포 표면에 발현되는 ‘PD-L1’ 단백질과 만나면 T세포는 암세포를 공격하지 못합니다. 혼조 교수의 연구는 PD-1 단백질에 먼저 결합하여 T세포의 무력화를 막는 면역관문억제제인 ‘키트루다’와 ‘옵디보’의 개발하였습니다.

-면역시스템
우리 몸의 면역시스템은 바이러스와 박테리아 곰팡이 기생충 같은 미생물의 감염을 인식하고 몸을 방어하는 작용을 합니다. 우리 주변 환경은 미생물이 많고 미생물로 둘러 싸여 있습니다. 사람의 몸 안에도 장내 미생물같은 미생물이 많이 살고 있습니다. 사람 몸 안에 살고 있는 미생물들은 사람 몸과 공생관계를 가지고 이로운 역할을 합니다. 미생물중 병을 일으키는 것을 병원균이라고 합니다. 우리 몸이 병원균을 만나게 되면 선천면역, 선천면역에 의해 유도된 반응, 적응면역 세 가지 단계로 면역시스템이 작동합니다.

1차방어선은 물리적 장벽으로 피부나 점막에서 이루어 집니다. 피부의 경우 죽은 세포로 이루어진 각질층이 방어벽을 형성하고 점막은 항균물질이 들어있는 점액을 분비하고 섬모운동을 통해 병원균을 몸 밖으로 배출합니다. 점막에서 분비하는 점액에는 리소자임같은 효소가 들어있는데 박테리아 세포벽을 녹입니다. 디펜신같은 펩타이드는 박테리아 세포막에 직접 작용합니다. 그리고 혈장단백질인 보체 단백질이 작동하여 마크로파지같은 선천면역세포에 병원균이 죽거나 먹히도록 합니다.

감염이 발생하고 4시간내로 감염이 생긴 지역내에서 병원균을 처리합니다. 그 단계에서 병원균이 처리되면 면역시스템의 작동은 끝나지만 그렇지 않을 경우로 선천면역시스템이 작동하여 혈액 내 면역세포들을 부르는 작용(염증반응)이 시작됩니다. 혈액을 통해 감염지역으로 이동한 선천면역 세포들은 사람에게는 없고 병원균에만 있는 PAMPs(pathogen-associated molecular patterns)이라는 물질을 인식하여 활성화되고 사이토카인을 분비하여 다른 면역세포들이 작동하게 합니다. 이 경우는 면역기억세포들이 작동하지 않습니다. 식균작용과 염증반응 보체 활동을 통해서 병원균을 제거하는 방식입니다.

만약 이 2가지 면역반응으로도 병원균이 해결되지 않고 남아있으면 적응면역이 작동하게 됩니다. 병원균도 살아남기 위해서 여러 가지 방법으로 우리 면역시스템을 속입니다. 그것을 방어하기 위해서 병원균에 맞추어 정밀하게 작용하는 게 적응면역입니다. PAMPs을 인식하여 선천면역이 작용하는 것은 타고 태어난 반응입니다. B세포와 T세포는 적응면역을 담당하는 세포인데 적응면역의 경우는 B세포와 T세포가 그 병원균에 특이적인 수용체를 인식하도록 면역시스템이 작용합니다. 적응면역에서는 병원균을 방어하면서 한번 싸웠던 병원균에 대해서 기억합니다. 그래서 같은 병원균이 반복해서 들어오면 신속하게 제거 할 수 있습니다. 백신주사(약화된 병원균)을 맞아 병원균의 감염을 예방하는 것이 이런 기전을 따르는 것입니다. 적응면역의 경우 침입한 병원균에 알맞은 B세포와 T세포가 병원균 제거에 필요한 일을 하고 아울러 기억합니다.

병원균이 세포 내에 있는지 세포밖에 있는지에 따라서도 면역작용을 나누어 설명할 수 있습니다. 세포외 박테리아들은 선천면역의 식균작용으로 잘 해결됩니다. 박테리아중에서 표면에 두꺼운 캡슐을 가지고 있는 박테리아는 식균작용이 바로 되지 않기 때문에 보체단백질이 어댑터 역할을 함으로써 선천 면역세포들의 식균작용이 더 쉽게 일어나게 해줍니다. 이 과정을 옵소닌화라고도 부릅니다. 피부나 점막표면에 있는 병원균들은 항체나 펩타이드에 의해서 처리됩니다.

바이러스 같은 것은 세포내에서 활동하는 병원균입니다. 세포외에 있는 병원균들은 병원균을 죽이면 되지만 세포내로 병원균이 침입하면 감염된 세포를 죽여야만이 해결됩니다. 이런 일을 맡은 세포는 선천면역의 NK세포나 적응면역의 세포독성 T세포입니다. 혹은 NK나 세포독성 T세포가 마크로파지의 식균작용을 촉진해 감염된 세포를 마크로파지가 먹어서 처리합니다. 암세포의 경우는 세포자체의 문제이기 때문에 면역세포가 세포자체를 죽여서 문제를 해결합니다. 하지만 이 과정에서 암세포는 면역시스템을 속이고 지속적인 염증반응을 일으켜 면역을 이용하여 암세포가 성장하도록 합니다.

-선천면역과 염증
선천면역에 쓰이는 세포들
병원체가 침입하면 초기 면역반응(선천면역)과 급성염증반응이 시작됩니다. 병원체를 먹는 식균작용을 하는 대표적인 세포로는 호중구와 마크로파지가 있습니다. 이 세포들은 식균작용으로 병원균을 없애고 염증반응을 일으킵니다. 조직 내에 상주하고 있는 면역세포들 선천면역반응을 일으키고 면역수용체를 발현시키거나 사이토카인을 분비하여 다른 면역세포를 감염지역으로 부르는 염증반응을 일으킵니다.

골수에서 생기는 혈구 세포는 myeloid계열과 lymphoid계열로 나뉩니다. myeloid계열 세포중 마크로파지(Macrophage)는 대표적인 식균세포이며 우리 몸 전신에 존재하는데 상피조직 바로 밑에 있는 결합조직에 가장 많이 존재합니다. 이름에서 알 수 있듯이 문제가 되는 물질(병원균이나 찌꺼기)를 먹어치워서 없애는 역할을 합니다. 마크로파지는 출생 전에 만들어져서 전신으로 이미 존재하여 스스로 계속 만들어 낼 수 있는 것이 있고 일부는 골수에서 계속 보충되기도 합니다. 염증이 일어나면 어느 조직이든 골수에서 만들어진 모노사이트가 혈관을 통해 이동하여 마크로파지를 보충해줍니다.(모노사이트가 조직에서 마크로파지로 변합니다.) 마크로파지는 미생물을 죽이고 그 조직의 찌꺼기를 치우는 역할을 합니다. ROS나 NO를 생산하여 미생물을 죽이기도 하고 염증이나 적응면역에 관계된 사이토카인을 생산하기도 합니다.

호중구(neutrophils)
호중구(neutrophils)는 수명이 짧기 때문에 골수에서 매일 만들어지는데 골수에서 만들어지는 세포중 60%가 호중구입니다. 호중구는 많은 그래뉼과 효소로 채워져 있는데 병원균을 죽이고 ROS를 만들어내는 작용을 합니다. 호중구가 죽으면서 나오는 염색질은 일종의 덫을 형성해서 세균을 가두는 효과를 가져옵니다. 이로 인해 다른 면역세포가 세균을 쉽게 먹을 수 있습니다. 호중구는 죽으면서 염색질이 덫을 형성해서 다른 세포들이 세균을 먹게 합니다. 고름이 형성되는 것은 감염지역에서 호중구가 병원균과 싸운 흔적입니다. 호중구와 비슷한 모양인 호산구와 호염기구도 기생충을 막고 알러지반응을 일으키는 역할을 합니다. 이들은 혈액 내에서 적은 양으로 존재하고 수명이 짧으므로 매일 만들어져야 합니다. 그리고 감염이 발생하면 급속히 수가 늘어납니다.

수지상세포(Dendritic cells)
수지상세포도 식균작용을 하는 세포이고 적응면역세포에게 미생물의 존재를 알리는 메신저 세포입니다. 미성숙 세포와 성숙세포로 나누는데 미성숙세포는 림프계 기관과 말초조직에 존재하고 식균작용을 통해 병원균을 탐식합니다. 식균작용을 통해 병원균을 탐식한 수지상세포는 성숙세포로 변하는데 성숙세포는 림프절로 이동해서 아직 병원균을 만나지 못한 naive T세포를 자극하여 활성화된 T세포로 바꿉니다. 선천면역과 후천면역의 다리 역할을 합니다.

마스트세포(Mast cells)
혈관주변에 피부와 소장 그리고 기도에 많이 존재하며 염증매개물질이 많은 그래뉼을 가지고 있습니다. 히스타민이나 여러 단백질 분해효소들을 가지고 있어 즉각적인 반응을 일으킵니다. 히스타민 같은 경우 혈관확장을 일으키고 모세혈관 투과성을 높이는 반응을 합니다. 염증반응이 일어난 후 프로스타글란딘이나 류코사이트같은 지방산들과 IL-4, TNF 알파 같은 사이토카인을 만들어 냅니다.

lympoid 계열의 세포는 NK세포 ILC, B세포, T세포가 있습니다. 이중 NK세포와 ILC는 선천면역을 담당하는 세포이고 B세포와 T세포는 적응면역을 담당하는 세포입니다.

Natural killer cells
사람의 NK세포는 혈액과 림프기관들 폐 간 장에 많이 존재합니다. 커다란 과립림프구입니다. INF알파, 베타(인터페론타입 1) 그리고 IL-12같은 마크로파지나 수지상세포가 분비하는 사이토카인에 자극을 받아 감염된 조직으로 이동해서 염증반응을 일으킵니다. 다시 말해 문제가 있는 세포나 스트레스받은 세포를 인식하고 이런 세포들을 죽이거나 INF감마(인터페론 타입2)를 분비합니다.

인터페론(Interferon)은 호르몬 같은 사이토카인 신호 인자입니다. 선천 면역의 일환으로 우리 몸을 보호하는 작용을 하게 됩니다. 인터페론이 발현되지 않는다면 우리 몸을 침투한 바이러스 세균 등의 항원은 우리 몸의 물질을 이용해서 복제, 증식을 하게 됩니다. 면역 억제를 유도하는 바이러스는 이 인터페론을 차단하는 물질까지 전사 및 번역하도록 짜여있을 정도로 인터페론은 상당히 중요한 선천면역의 인자로써 작용하게 됩니다. 인터페론은 두 가지 물질로 분류할 수 있습니다. 핵이 있는 모든세포에서 만들어 내는 Type 1 과 T세포 및 NK에서 분비되는 Type 2가 있습니다.

Interferon type I
인터페론 타입 1은 대표적으로 Interferon 알파 와 베타가 있습니다. 이들은 항원전달제시세포(Antigen presenting cell ; APC)인 마크로파지, 수지상세포, B세포에서 발현됩니다. 사실 모든 핵이 있는 세포는 인터페론 타입 1을 만들 수 있고 그에 대한 수용체가 있습니다. 인터페론 타입 1은 바이러스의 복제를 방해하고 바이러스의 RNA의 번역을 막습니다. 감염된 세포는 인터페론 타입1을 분비하여 주변세포들을 바이러스에 대해 방어 상태로 만듭니다. 인터페론 타입1은 모든 세포에서 MHC class1의 표현을 증가시키고 NK세포의 활성을 촉진합니다.

Interferon Type II
인터페론 타입 2는 인터페론 감마(Interferon Gamma)라고도 불리우며, 면역 세포 활성화를 일으킵니다. 이들은 NK세포, T세포로가 자극을 받으면 분비하며, 신호전달 경로는 인터페론 타입 1과 비슷합니다. 바로 뒤에 살펴볼 ILCs도 이 사이토카인을 분비합니다. NK세포는 인터페론 타입1의 자극을 받아 인터페론 타입 2를 분비하여 면역작용을 합니다. NK세포의 역할은 세포의 역할을 촉진하는 것과 억제하는 것 사이에 균형에 따라 조절됩니다.

건강한 세포의 경우 MHC 분자(자기몸 세포나 감염되었을 때 바이러스 펩타이드를 표시하는 분자)가 세포표면에 발현되어 NK세포의 억제 수용체와 결합해서 건강한 세포를 죽지 못하게 막습니다. 암세포나 바이러스에 감염된 세포의 경우 MHC분자가 발현되지 못해서 억제신호를 받니 못한 NK세포가 암세포나 바이러스 감염세포에 세포자살을 일으킵니다. 바이러스가 세포에 침투하면 MHC분자가 만들어지는 것을 방해합니다. 면역반응 초기에는 MHC분자가 적은세포를 NK세포가 인식하고 나중에 T세포는 MHC와 MHC에 붙어있는 항원을 인식합니다. 바이러스가 T세포에 죽지 않으려고 MHC를 없애면 대신 NK세포가 MHC가 없는 것을 보고 죽입니다.

ILC-Innate lymphoid cells
ILC1, ILC2, ILC3로 나눕니다. ILC는 피부와 폐 장같은 곳에 많이 존재하는 면역세포입니다. 헬퍼 T 세포와 같은 것인데 기능이 같으나 항원에 특이적인 수용체가 없어서 선천면역으로 분류됩니다. 따라서 특유의 수용체가 없기 때문에 상피세포나 감염된 지역에 있는 다른 면역세포에서 분비되는 사이토카인에 의해서 활성화됩니다. ILC와 Th세포에서 나오는 사이토카인은 거의 같고 단지 수용체의 여부만 차이가 있습니다. (헬퍼 T세포(Th)는 수용체가 있음)
-ILC1과 Th1세포-세포내 면역을 담당하고 세포내로 들어온 병원균을 제거합니다.
-ILC2와 Th2세포-점막면역을 담당하고 기생충을 제거합니다.
-ILC3과 Th3세포-세포외 면역을 담당하고 세포외에 있는 박테리아나 곰팡이를 제거합니다.
선천면역으로 병원균이 해결되지 않으면 적응면역이 작용합니다. 적응면역에 이용되는 세포는B세포와 T세포입니다.