미토콘드리아 새로운 기능, DNA 스트레스 감지하는 1차 방어선
대부분의 세포에 있는 작은 구조물인 미토콘드리아는 에너지를 생산하는 기계장치로 알려져 있다. 이제 소크 연구소의 연구진은 미토콘드리아의 새로운 기능을 발견했다. 세포가 스트레스나 혹은 (화학요법같이 DNA를 손상할 수 있는) 화학물질에 노출되면 미토콘드리아가 분자 경보를 울리는 것을 발견한 것이다. 이 연구결과는 종양이 화학요법에 내성을 갖게 되는 것을 막아주는 새로운 암 치료제의 개발로 연결될 수가 있을 것이다.

소크 연구소 분자 및 세포 생물학 실험실의 제럴드 샤델 교수는 이렇게 설명했다. “미토콘드리아는 DNA 스트레스를 감지하는 1차 방어선으로 활동한다. 미토콘드리아가 다른 세포들에게 내가 지금 공격을 받고 있으니 너희들은 자신을 보호하는 것이 좋을 거라고 알려주는 것이다.”

세포가 기능을 발휘하는데 필요한 DNA는 대부분이 세포의 핵 속에 들어있고, 염색체들 속에 포장되어 부모로부터 유전이 된다. 그러나 미토콘드리아는 각각 미토콘드리아 DNA(mtDNA)라는 작은 DNA 무리를 자체적으로 갖고 있고, 오직 어머니로부터 자식에게 유전이 된다. 또 대부분의 세포는 미토콘드리아를 수백 개나 혹은 심지어 수천 개씩 갖고 있다. 샤델의 실험실의 연구진은 세포들이 침입하는 바이러스에 반응하는 것과 비슷한 방법으로 변칙적으로 포장된 미토콘드리아 DNA에도 반응하는 것을 이전에 밝혔다. 즉 세포들이 미토콘드리아로부터 미토콘드리아 DNA를 방출해서 세포의 방어망을 강화하는 면역반응을 일으키는 것을 밝힌 것이다.

이번 연구에서 샤델과 그의 동료들은 손상된 미토콘드리아 DNA가 세포 안으로 방출되면 어떤 분자 경로가 활성화되는지를 더 자세하게 살펴보는 일에 착수했다. 그들은 일반적으로 바이러스가 있으면 활성화되는 인터페론 자극 유전자(ISG)라는 유전자 부분집합을 주목했다. 그러나 이 경우에 연구진은 그 유전자들이 바이러스로 활성화가 된 특정한 부분집합의 인터페론 자극 유전자인 것을 깨달았다. 그리고 바로 이 부분집합의 인터페론 자극 유전자가 (독시루비신 같은 DNA를 손상시키는 약품으로 화학요법에 대해 내성이 생긴) 암 세포들 속에서 활성화되어 있는 것이 흔히 발견된다.

미토콘드리아 DNA 방출 차단하면 화확요법 내성 막을 수 있을지도
암을 파괴하기 위해 독시루비신은 핵 DNA를 표적으로 삼아 공격한다. 그러나 이번 연구는 독시루비신이 손상을 유발해서 미토콘드리아 DNA를 방출하게 하고 그로 인해 인터페론 자극 유전자가 활성화되는 것을 발견했다. 이 부분집합의 인터페론 자극 유전자는 핵 DNA가 손상되는 것을 막아주는 데 도움을 줘서 항암 화학요법 약물에 대한 내성이 커지도록 하는 것을 연구진은 발견했다. 샤델과 그의 동료들이 흑색종 세포들에 미토콘드리아 스트레스를 유발하자 인터페론 자극 유전자의 높은 수치가 세포의 DNA를 보호해주듯이 그 세포들이 (배양 접시 속에서 자라고 있거나 심지어 실험동물에서도) 독시루비신에 대해 더 내성을 갖게 되었다.

미토콘드리아 DNA가 각각의 세포의 많은 복사본 속에 존재하고 자체적인 DNA 손상 수리 경로가 적은 것이 아마도 미코콘드리아가 DNA 스트레스를 감지하는 아주 효과적인 감지기로 만든 듯하다고 샤텔은 말했다. 미토콘드리아 DNA가 손상되기 쉬운 것이 아마도 대체로 좋은 일일 것이라고 샤델은 지적했다. 그것이 탄광 속의 카나리아같이 행동해서 건강한 세포들을 보호해주기 때문이다. 그러나 암세포의 경우에 이는 독시루비신이 먼저 미토콘드리아 DNA를 손상시키고 비상벨을 울리게 되어 암세포들의 핵 DNA를 손상시키는 데 덜 효과적일 수 있는 것을 의미한다.

만약에 미토콘드리아 DNA에 대한 손상이나 혹은 암 치료 중에 미토콘드리아 DNA가 방출되는 것을 막을 수가 있다면 화학요법에 대한 이런 유형의 내성을 막을 수 있을는지도 모르는 것을 의미한다고 샤델은 말했다.

그의 연구진은 앞으로 미코콘드리아 DNA가 정확히 어떻게 손상이 되고 방출이 되는지와 어떤 DNA 수리 경로들이 손상을 막아내기 위해 세포의 핵에 있는 인터페론 자극 유전자에 의해 활성화되는지를 연구할 계획이다.

참조:
Z. Wu et al., "Mitochondrial DNA stress signalling protects the nuclear genome" Nature Metabolism, 2019; 1 (12): 1209–1218.