글: 김민정 (김민정 한의원장)

Evading apoptosis : 세포죽음(apoptosis)를 피함
암의 3번째 특성을 살펴보기에 앞서 세포의 죽음이란 무엇인지 살펴보겠습니다.

-세포의 죽음
사람과 같은 다세포 생물(여러 개의 세포가 모여 있는 생물)은 세포가 이상증식을 하지 않게 조절하는 기전이 있습니다. 세포들이 모인 단위를 조직이라고 합니다. 우리가 조직검사라고 하는 것들은 세포들의 덩어리를 보는 것입니다. 세포는 정해진 위치에 잘 위치해야 하는데 다른 조직을 침범하거나 하면 그것을 없애는 기전도 있습니다. 이렇게 세포가 이상증식하거나 세포가 조직을 침범하면 이런 세포들은 죽게 되는데 이 프로그램이 세포내에 내재되어 있습니다.

또는 세포가 너무 손상되면 세포분열로 들어가지 못하고 죽게 됩니다. (G1단계에서 죽는 운명이 결정됩니다.) 여름에 자외선을 너무 많이 쐬게 되면 피부 껍질이 벗겨지는 것이 그 예입니다. 자외선에 피부세포가 너무 손상이 되어 회복이 안 되면 세포가 죽게 되고 피부 껍질이 벗겨집니다.

세포가 죽는 방식은 크게 2가지가 있습니다. apoptosis와 necrosis가 있습니다.

apoptosis는 세포자살이라고도 하고 programed cell death라고도 합니다. 세포내에 자살프로그램이 작동하여 세포가 죽는 것입니다. 세포자살시 세포가 죽는 모양이 깨끗합니다. 주변 조직으로 퍼지지 않고 세포막들로 쌓여지고 세포내의 핵은 응축됩니다. 세포안 내용물들이 응축되고 세포막이 파괴되지 않은 상태로 몸집이 작아져서 우리 몸의 식균작용을하는 마크로파지 같은 것들에 잡아먹히면서 죽습니다.

(식균작용-->우리몸의 청소부) apoptosis가 일어나는 세포는 세포 표면에 “나를 잡아먹으라”는 신호를 보내고 그 신호를 인식한 마크로파지가 apoptosis가 일어난 세포를 잡아먹습니다. necrosis는 세포가 자살을 한다기 보다는 외부에 의해서 세포가 죽임을 당하는 형태입니다. 세포막에 구멍이 생기고 세포막이 손상되어 세포내의 물질들이 세포 밖으로 퍼져나옵니다. 주변이 지저분해집니다. apoptosis와 다른 차이점은 necrosis의 경우 세포가 팽창한다는 것입니다. necrosis는 주변 조직으로 세포내의 물질들이 나오기 때문에 이 물질들을 해결하기 위해서 염증세포들이 모여들게 됩니다. 다시 말해서 염증반응이 일어납니다.하지만 실제적으로 세포들이 죽을 때 두 가지가 완전히 구분되는 것이 아니라 동시에 일어나는 경우가 많습니다.

세포가 죽는 반응은 세포사이의 대화와 면역반응의 결과, 조직의 회복과 재생이라는 큰 관점에서 보아야 합니다. 세포는 매일 100억 개의 세포가 만들어지고 죽으면서 세포수를 유지 합니다. 예를 들면 피부세포와 장세포는 계속 만들어지고 죽고를 반복합니다. 피부와 장 세포는 외부 물질에 계속 노출됩니다. 발암물질이나 해로운 환경이나 물질에 노출되어 손상된 세포들이 계속 죽고 그 세포들을 대체하기 위해서 새로운 세포들이 만들어집니다. 하지만 세포가 죽는 반응은 쉽게 일어나는 것은 아닙니다. 세포들이 스트레스에 적응하고 손상된 것들을 회복하는 과정이 먼저 일어납니다. 이런 과정을 거쳐도 세포들이 복구가 안 되면 세포죽음이 일어나는 것입니다.

세포들이 받는 스트레스는 외부자극에 의한 것과 내부자극에 의한 것이 있습니다. 외부자극시 세포표면의 수용체에 죽음신호 단백질 (FasL,TRAIL같은 것들)이 붙으면 세포내부에 BH3-only protein(세포내 센서)이라는 단백질이 그 신호를 받아들입니다. 세포들이 받는 스트레스중 내부자극으로는 DNA손상이나 저산소등이 있는데 이 내부자극도 세포 내부에 있는 BH3-only protein이 감지하여 세포죽음의 과정을 일으킵니다. BH3-only protein은 평소에는 활동을 하면 안 되기 때문에 여러 가지 장치가 BH3-only protein의 활동을 막습니다. 외부로부터 세포성장신호가 있으면 BH3-only protein을 막는 장치가 붙어 있다가 세포성장신호가 없어지면 막는 장치가 떨어집니다. 떨어진 BH3-only protein은 미토콘드리아라는 세포내 기관으로 이동합니다.(미토콘드리아는 세포내에서 ATP라고 하는 우리 몸의 에너지를 생산하는 공장입니다.)

BH3-only protein의 종류는 BAD와 BIM이 있습니다.
자유롭게 되어 미토콘드리아로 가게 된 BAD와 BIM은 미토콘드리아 막에 있는 BAK과 BAX에 부착합니다. BAK과 BAX는 미토콘드리아 표면에 붙어서 채널(드나드는 문)을 만드는데 BAD와 BIM이 BAK과 BAX에 붙어서 문을 열게 만듭니다. 미토콘드리아의 문이 열려지면 cytochrome C라는 물질이 미토콘드리아에서 세포질로 나오게 됩니다.cytochrome C는 후에 caspase라는 물질을 작동시킵니다. caspase는 가위 같은 것인데 유전자를 자르거나 미토콘드리아 세포막을 자르는 등 직접적으로 세포죽음을 일으킵니다.

세포내부의 활동을 공부하다 보면 한의학에서 말하는 이론들이 세포내부에서도 일어나는구나라고 느낄 때가 있습니다. 지금부터 말씀드릴 BCL family가 그 예입니다. 한의학에서는 건강에 대해 이야기할 때 균형적인 부분을 많이 강조합니다. 음으로도 양으로도 치우치지 않은 건강한 상태를 한의학에서는 추구합니다. 우리 몸이 한쪽으로 치우쳤을 때 병이 생깁니다. 세포 내부에서도 이런 조절 기전이 있습니다.

BAD와 BIM이 세포가 죽는 과정을 일으킨다면 BCL family(BCL2, BCLxl, MCL)은 세포가 죽는 과정을 막습니다. BCL family가 BAD와 BIM에 붙어서 활동을 방해하거나 미토콘드리아 표면에 있는 BAK과 BAX에 붙어서 세포죽음과정을 방해합니다. 흥미 있는 것은 죽음을 일으키는 작용하는 물질과 죽음을 방해하는 작용을 하는 물질이 세포내에 같이 있는데 상대적으로 많은 쪽으로 작용을 하는 것입니다. 디지털 방식의 플러스마이너스가 아니라 아날로그 방식의 양적인 차이로 물질이 더 많은 쪽으로 작용을 하고 어느 순간 균형을 이루게 됩니다.

-암세포가 세포죽음을 피하는 방법
그러면 암세포는 세포 죽음의 과정을 피해서 세포를 계속 분열하고 증가하게 만듭니다. 그러면 암세포는 어떻게 세포 죽음의 과정을 피할까요? BCL family(BCL2, BCLxl, MCL)단백질을 증가시켜 세포죽음을 막는 과정 쪽으로 작용하도록 세포 균형을 변화시킵니다. 림프구 암의 경우 BCL2를 만드는 유전자를 변형시켜 이 단백질이 많이 생산되도록 하여 세포를 죽지 않게 만듭니다. 또는 세포성장신호를 받아들이는 수용체(receptors)의 활동을 증가 시킵니다. 이 수용체의 신호는 세포를 죽지 않고 분열하게 만드는 기전과 관련이 되어있습니다. 세포를 분열하는 기전을 발전시켜 상대적으로 세포를 죽음에 이르게 하는 단백질의 활동을 감쇄시킵니다.

다른 방식으로 암세포는 세포가 내부에서 스트레스를 받았을 때 세포내부에서 일어나는 신호를 방해합니다. 예를 들면 정상적인 세포에서는 DNA가 손상되어 생기는 신호나 세포내 에너지가 적다는 신호, ROS 같은 것은 세포에 스트레스를 줍니다. DNA를 고치거나 세포분열을 잠시 멈추게 합니다. 세포가 내부스트레스를 해결하기 위해 하는 DNA고치는 작용이나 분열을 멈추는 작용은 p53이라는 물질이 그 역할을 합니다. p53은 Guardian of the genome(유전체의 수호자)라는 명칭으로도 불립니다. p53이 고치는 작용을 넘어선 세포 손상이 왔을 때 세포는 죽게 됩니다.(p53은 세포죽음을 일으키는 BAX의 작용을 증가 시킵니다.) 암세포의 많은 경우 p53의 변이를 일으킵니다. (p53은 대표적인 tumor suppressor-암 억제자 입니다.) 난소암의 경우 p53의 변이가 많습니다. 자궁경부암을 일으키는 인유두종 바이러스의 경우 E6를 만들어내서 p53의 역할을 방해합니다. 최근에 폐암과 대장암 세포의 일부에서 FAS(세포를 죽게 하는 신호물질)을 피하는 것으로 밝혀졌습니다. 이런 방식으로 암세포는 세포의 죽음을 피하여 세포분열을 지속합니다.

재밌는 것은 암을 일으키는 유전자(oncogene)이 과도하게 발현되면 세포를 죽게 하는 과정이 촉진됩니다. 암을 일으키는 유전자돌연변이가 생긴다고 바로 암이 생기는 것이 아니라 그 세포를 먼저 죽입니다. 다시말하면 우리 몸에서는 변이된 세포를 고치고 죽게 하는 과정이 계속 작동하고 있습니다. 노년기에 암이 발생하는 것, 나이가 증가함에 따라 암 발병 가능성이 높아지는 것은 지속적으로 우리 몸이 암이 될 만한 변이된 세포를 계속 죽이는데 나이가 들언 유전자 돌연변이가 쌓이거나(감당할수 없을만큼) 이렇게 세포를 고치거나 죽이는 능력이 떨어져 점점 변이가 더 쌓이면 암이 발생하는 것입니다.(일부 유전으로 발생하는 암이나 특수한 경우는 제외하고 말씀드립니다.)

세포죽음은 암이 발생하지 않도록 하는 우리 몸의 방어막입니다.
전통적인 암치료법인 화학요법은 화학물질을 이용해서 암세포의 DNA손상이나 세포손상을 일으켜 세포를 죽게 하는 것입니다. (화학요법은 정상적인 세포도 죽게 하므로 암치료과정에서 부작용이 발생합니다.) 최근 연구 방향인 표적치료법(targeted theraphy)에서도 세포 죽음의 과정을 이용합니다. 표적치료법에서는 세포성장신호를 받아들이는 세표표면의 수용체(receptors)를 방해하여 세포가 분열하지 못하게 하고 상대적으로 세포내에 세포죽음신호를 더 많이 만들어서 세포를 죽게 합니다. 혹은 p53이 DNA손상을 고치는 과정을 방해하여 DNA손상이 너무 심하게 일어나게 해서 암세포를 죽게 합니다. 세포죽음 기전은 우리 몸의 세포가 정상적으로 유지하기 위해서 필요한 과정이고 암이 생기지 않도록 하는 방어막입니다. 암세포는 이 과정을 잘 피함으로서 세포를 죽지 않고 분열하게 만드는 것입니다.

Limitless replicative potential : 무한적인 증식 가능성
세포외부의 성장신호와 성장을 멈추라는 신호 외에도 많은 세포들이 내부적으로 세포 자체 내에서 분열을 제한하는 프로그램을 수행하고 있습니다. 이 프로그램은 암세포에서는 제대로 작동하지 않습니다. 일단 세포의 수가 어느 정도 증가되면 세포는 자라는 것을 멈춥니다. 이런 과정을 세포노후(senescence)라고 합니다.
세포 배양 실험에서 관찰해보면 사람세포는 60~70번 정도 분열합니다. 신기한 것은 세포내에서 세포가 몇 번 분열했는가 그 숫자를 세는 장치가 있다는 것입니다.

염색체(DNA가 뭉쳐진 다발-세포가 분열해서 나누어지기 직전에 DNA가 뭉치는 것을 염색체라고 합니다.)의 끝에 텔로미어라는 부분이 있습니다. 한번 분열할 때마다 텔로미어의 끝이 닳아 짧아집니다. 텔로미어는 염색체 양끝에서 캡 같이 씌워져 있는데 염색체의 끝을 보호하는 기능도 합니다. 텔로미어가 짧아지면 염색체가 보호되지 못하면 분열을 멈추게 되고 세포노화의 과정에 들어가거나 세포죽음에 이릅니다.

암세포는 정상세포와 달리 텔로미어를 유지합니다. 모든 종류의 악성 암에서 텔로미어는 닳지 않고 유지됩니다. 85%-90%의 암에서 텔로미어의 길이를 유지하는 텔로머라아제 효소가 증가 되어 있습니다. 텔로머라아제 효소는 염색체의 끝에 텔로미어를 붙이는 역할을 해서 텔로미어 길이가 유지되게 합니다. 손실되는 텔로미어의 DNA를 복구하는 효소입니다. 이 효소 덕분에 세포가 분열해도 텔로미어의 길이를 어느 정도의 길이로 유지할 수 있습니다. 효소가 지나치게 활성화되면 세포가 계속 분열할 수 있습니다. 진핵 세포로 이루어진 생물체에서 텔로머레이스가 활발한 세포는 소장 내부의 표피세포(상피세포), 골수세포, 암세포 등입니다. 소장 내부의 표피세포는 끊임없이 음식물, 체액과 접촉하면서 상처를 입거나 떨어져 나가곤 하지만, 활성화된 텔로머레이스에 의해서 세포분열이 지속적으로 일어나면서 상처입거나 떨어져 나간 표피세포를 보충할 수 있는 것입니다. 텔로미어에 대한 다른 연구가 있는데 텔로미어가 짧아져 노화상태(senescence)에 들어간 세포가 외부 환경이 바뀌면(영양공급이나 성장인자증가) 다시 분열하는 것입니다. 앞에서 언급한 세포죽음과 세포죽음을 막는 신호들이 상대적인 양에 의해서 최종신호가 결정되는 것처럼 텔로미어의 영향도 짧아진 텔로미어와 성장신호사이 경쟁이 아닌가 하는 주장이 있습니다.

세포노화상태는 잠복 암과 연관되어 있다는 연구들도 있습니다. 암 치료가 다 되었다고 생각했는데 갑자기 암이 발생하는 잠복 암이 이 경우라는 주장들이 있습니다. 좀 더 연구가 필요한 분야입니다.

Sustained angiogenesis: 지속적인 혈관생성
세포의 기능과 생존을 위해서는 산소와 영양분이 공급되어야 합니다. 세포들의 영양과 산소 공급은 혈관을 통해 이루어집니다. 조직 안에 모든 세포는 혈관과 근접한 거리에 있습니다. 장기가 생성되는 과정에서 혈관과 혈관주변조직들이 활발히 자랍니다. 하지만 일단 조직이 형성되면 새로운 혈관의 생성은 일시적으로 이루어지고 제한을 받습니다. 주변혈관에 의존성 때문에 조직 내에 증식하는 세포는 혈관이 부족할 때는 살기위해 새로운 혈관을 만드는 기전이 있습니다. 암세포가 크게 자라기 위해서는 새로운 혈관이 필요하고 암세포는 혈관을 만드는 능력이 정상세포에 비해 발달해 있습니다.

혈관을 만드는 것도 혈관을 만드는 신호와 혈관 만드는 것을 방해하는 신호 이 2가지로 이루어져 있습니다. 혈관생성을 시작하는 신호는 대표적인 것이 VEGF와 FGF1/2라는 성장인자입니다. (체액에 녹는 형태로 세포막을 통해 신호를 전달합니다.) 각각의 신호는 세포막의 표면에 붙어있는 수용체 (receptor 정확하게 말하면 tyrosin kinase receptor)에 붙어서 세포내부로 신호를 전달합니다. 혈관 생성을 방해하는 신호는 thrombospodin-1인데 이것도 세포 표면 수용체에 붙어서 신호를 전달합니다. 수십 개의 혈관생성신호와 그 와 비슷한 수의 혈관생성방해신호가 있습니다.

암세포의 발전과정에서 혈관생성을 유도하고 유지하는 능력은 여러 단계를 통해 획득되고 활동하지 않는 혈관에 “혈관생성스위치”를 켜는 것으로 작동합니다. 새로운 혈관생성은 사람의 자궁경부와 유방 피부의 악성 암에서 특별히 드러납니다. 암생성과정중 새로운 혈관 생성은 초반기에서 중반기에 일어난다고 생각됩니다. 연구를 통해 암세포 초기에 새로운 혈관이 생기는 현상을 관찰하였는데 이런 현상은 암이 커지고 확장하는 과정에서 우선 이루어져야 하는 것이기 때문이라고 생각됩니다. 암세포는 혈관생성신호와 혈관생성을 방해하는 신호가 균형을 이루고 있는 것을 혈관생성 신호쪽으로 기울도록 합니다. 혈관생성 신호쪽으로 기울어지도록 하게 하는 방법 중 하나로 암세포는 혈관생성신호를 많이 만들어지게 합니다. 혹은 혈관생성을 방해하는 신호가 적게 만들어지게 합니다. 이 신호들은 암 발생 유전자(oncogene)이나 암 억제 유전자(tumor suppressor gene)과도 관련되어 있습니다. 암 억제유전자중 대표적인 P53은 혈관생성을 억제하는 기전이 일어나도록 영향을 주고 암 발생유전자 중 대표적은 ras는 혈관생성을 촉진시킵니다. 암의 혈관생성을 막는 것은 사실 획기적인 암 치료 제를 만들 수 있는 방법 중 하나입니다. 다른 유형의 암은 혈관생성을 만드는 각자 다른 방법을 사용하고 있습니다. 각각 암에 대해서 다른 치료법을 써야 할지 같은 치료법을 써야 할지에 대한 의문이 있었습니다.

후에 실제로 암세포를 억제하기 위해 혈관생성을 막는 치료법이 행해졌습니다. 하지만 그 결과는 예상과 달리 암을 더 생성하는 것이었습니다. 암세포 주변에 혈관생성이 안되면서 그 주변에 세포들이 죽으면서 염증반응, 혐기성반응(산소가 부족시 생기는 부패현상 같은 반응)이 생기면서 암세포가 혈관생성을 막지 않았을 때 보다 더 퍼지는 것이었습니다. 향후 이 결과는 암의 미세환경, 암 주변세포와 암세포의 관계에 대한 연구가 활발하게 되는 계기가 됩니다.

Tissue invasion and metastasis : 조직 침윤과 전이
대부분 사람의 암세포는 자라나서 옆에 있는 조직을 침윤하고 근처에 혈관을 타고 새로운 장기로 이동합니다. 암세포의 이런 장거리 이주를 ‘전이’라고 하고 암으로 인한 사망원인의 90%를 차지합니다. 침윤하고 전이하는 능력으로 암세포는 기존의 암조 직에서 벗어나 영양이 많고 공간이 풍부한 새로운 장기로 이동합니다. 새로운 암세포의 형성처럼 성공적으로 침윤하고 전이하려면 5가지 특성을 가지고 있어야 합니다. 5가지 특성이외에 다른 특성들도 더 있어야 하는데 우선은 침윤과 전이에 대해서 알아보고 침윤과 전이를 위해 암세포가 새롭게 갖게 되는 특성들을 알아보겠습니다.