글:김민정 (김민정한의원장)

1. Self-sufficiency in growth signals : 성장신호에 대해 스스로 만들어 내거나 없어도 스스로 성장이 가능함

정상세포는 분열하기 위해서(세포수가 늘어나기 위해서) 성장신호(growth signals)가 필요합니다. 이 신호들은 세포 표면에 붙어있는 수용체(receptors)에 의해서 받아들여지고 세포내부로 전달됩니다. 정상적인 세포는 성장신호 없이는 절대 성장하지 않습니다. 암세포에서는 암을 일으키는 유전자(oncogenes)가 성장신호 비슷한 것을 만들어내서 성장신호 없이도 성장하게 합니다. glioblastoma세포(뇌종양의 일종)가 성장신호인 PDGF(platelet-derived growth factor)를 스스로 생산하거나 sarcoma(육종암-실질장기와 뼈나 피부를 제외한 지지조직의 암)에서 TGF알파를 생산해서 스스로 성장하는 것이 그 예입니다.

암세포의 또 다른 특징은 암세포 표면에 붙어있는 수용체(성장신호를 받아들이는 부분)가 변한다는 것입니다. 성장신호를 받아들이는 수용체의 수가 암세포에서는 증가되어 있습니다. 수용체가 세포표면에 증가되어 있으면 성장신호를 과도하게 받아들여 세포가 정상보다 과하게 분열하게 합니다. 정상세포라면 반응하지 않을 작은 신호에도 암세포는 과하게 반응하여 세포 분열을 일으킵니다. 예를 들면 성장신호를 받아들이는 수용체의 한 종류인 EGF-R의 경우 위암, 뇌암, 유방암에서 증가되어 있습니다. 다른 예로 HER2 수용체는 위암과 유방암에서 증가되어 있습니다. 수용체는 숫자에서만 변이가 일어나는 것이 아닙니다. 수용체의 모양이 바뀌면 외부 성장신호가 없어도 스스로 신호를 받는 것처럼 변해서 세포내부로 성장신호를 보냅니다.

세포가 분열하고 증가하기 위해서 주변조직에 붙어있어야 합니다. 세포가 ECM이라 불리는 세포밖에 조직에 붙어있고 조직에 붙어있다는 신호를 세포외부에 붙어있는 수용체를 통해 받아들였을 때 세포는 분열합니다. 다시 말해서 외부에 붙어있다는 신호를 대표적인 수용체인 integrin이 내부로 전달했을 때 세포분열이 일어납니다. (혹은 세포죽음을 억제합니다.)

암의 두 번째 특성을 보기 전에 정상 세포들이 분열하고 분열을 멈추는 것, 분열하지 않는 세포로 변하는 것을 살펴보아야 암의 두 번째 특성을 이해하기 쉽기 때문에 정상세포의 분열(cell-cycle)을 알아보겠습니다.

-정상세포의 분열
사람 몸에는 세포가 약 3.72 x 10¹³있고 그중 3 x 10¹⁰만큼의 새로운 세포가 매일 생깁니다. 일생동안 10¹⁶세포 분열이 일어납니다. 대부분의 사람 세포의 분열은 정확하게 규칙적으로 일어납니다. 혹시라도 문제가 생겼을 때는 신속하게 문제를 해결합니다. 세포이론은 1800년대부터 발달했습니다. 가장 중요한 개념은 우리 몸은 세포로 이루어져있다는 것, 세포는 우리 몸의 가장 기본적인 단위라는 것, 세포는 세포를 만들어 낸다는 것입니다.

세포가 성장하고 분열하는 것은 반복됩니다. 이 반복되는 것을 세포주기라고 합니다. 모든 세포에는 세포구성물에 대한 내용을 담고 있는 지도와 같은 유전자가 세포내에 있습니다. 세포 분열시 이 유전자를 복제하는 것과 복제된 유전자를 각각 딸세포(세포가 분열해서 생긴 세포)에게 분배해서 똑같은 세포를 만드는 것이 중요합니다. 세포가 분열하기 위해서는 외부환경에 영향을 많이 받습니다. 분열하기 전에 주변 환경의 영양이나 외부 성장신호등에 영향을 받습니다.

세포주기에 가장 중요한 것은 1)유전자 복제 2)세포분열(복제된 유전자를 각각 딸세포에 나누어주어 2개 세포가 되는 것)입니다. 1)과 2)가 반복되는 것이 세포주기입니다. 그 주기 사이에 Gap 기간이 있습니다. 유전자가 복제되기 직전 Gap1(G1)과 유전자가 복제되고 분열하기 직전에 Gap2(G2)가 있습니다. Gap1 동안 유전자가 복제될 만한 상황인지 체크하고 Gap2에서는 세포가 나누어지기 전에 유전자가 잘 복제되었는지 다른 문제는 없는지 체크합니다. (각 단계마다 체크 포인트가 있습니다.)

세포 주기는 “G1-->S(유전자 복제)-->G2-->세포분열“입니다.
G1은 세포의 운명을 결정하는 시기입니다. 이 시기에 대부분의 세포는 세포외부환경에 반응하고 주변세포막에 붙어있는 특별한 단백질이나 성장신호를 고려해서 운명을 결정합니다. G1시기 초반에 세포는 분화할지, 분열할지, 분열을 멈출지 결정합니다. 분화는 세포가 특정한 모양이나 기능을 갖추게 되어 더 이상 분열할 능력이 없어지는 것입니다. 분화의 경우도 외부 신호에 따릅니다. 분열을 멈추는 경우에 세포가 죽거나 아니면 잠시 쉬는 상태로 들어갑니다. 잠시 쉬다가 주변 환경이 좋아지면 다시 분열을 시작합니다. 암세포가 숨어 있다가 갑자기 확 나타나는 것(잠복암)의 경우 이런 기전을 따르는 것이 아닌가 하는 주장들이 있습니다. G1시기 후반이 되면 주변 환경과 관계없이 세포분열에 들어갑니다. 이 직전 체크포인트가 있는데 R point라 합니다. (Restriction Point)

사실 세포주기가 정확하게 일어나는 것은 각각의 시기에 맞추어서 그 시기의 역할을 담당하는 물질들이 있기 때문입니다. 이것을 Cyclin(싸이클린)이라고 하고 이 싸이클린을 돕는 역할을 하는 물질(Cdk)들이 결합하여 세포주기 각각의 시기에 각각 다른 싸이클린이 나타나 작동합니다. 특히 R point에서는 G1시기 초반에 나타나는 두 싸이클린이(싸이클린 D와 E) 세포 분열을 막고 있는 Rb라는 물질을 떼어내어 세포가 분열하게 합니다.

다시 말하면 G1시기 초반에는 외부 신호(성장신호)를 받아서 싸이클린 D와 싸이클린 E가 활성화되어 역할을 하다가 이 싸이클린들 양이 많아지면 R point시기에 그동안 세포분열을 막고 있었던 Rb를 떼어내어 외부 신호와 상관없이 분열과정에 들어가게 합니다. 이시기가 지나면 유전자가 복제되는 S시기가 시작됩니다. 유전자 복제가 끝나면(S시기가 끝나면) Gap2시기가 시작됩니다. Gap2시기는 세포가 나누어지기 전에 유전자들이 뭉쳐집니다. DNA복제가 확실히 되었는지 확인합니다. 그리고 세포가 나누어지기 전에 DNA손상이 있는지 확인합니다. 세포분열이 이루어지기 전에 세포가 제대로 복제가 되어 나누어질 준비가 되었는지 각 시기별로 체크포인트가 있습니다. 세포내 신호시스템이 있어서 만약 준비가 되어있지 않으면 분열과정을 멈춥니다. DNA손상이 감지되면 세포분열과정을 멈추거나 느리게 하여 손상을 복구합니다. 만약 손상이 너무 큰 경우는 세포는 죽게 됩니다. 암세포의 경우 이 체크 포인트에서 멈추는 시스템이 망가졌거나 DNA손상이 감지되어도 회복되는 시스템이 작동하지 못하거나 세포손상이 너무 커도 죽지 않는 것입니다.

2. Insensitivity to anti-growth signals : 성장을 멈추라는 신호에 대한 무반응
정상세포에서는 분열을 멈추라는 여러 신호들이 세포를 쉬는 상태(quiescence)로 만들거나 분열을 조절하여 조직 내에 세포들 사이에 균형을 유지하게 합니다. 이 신호들은 체액에 녹는 상태도 있고 세포를 지지하고 있는 세포외 조직에 붙어있기도 하고 주변 세포표면에 있기도 합니다. 성장을 멈추라는 신호는 성장하라는 신호처럼 세포 표면에 붙어있는 수용체(receptors)를 통해 세포 내부로 신호를 전달합니다. 세포성장을 멈추라는 신호는 2가지 방식으로 세포분열을 막습니다. 세포가 쉬는 상태로 들어가게 하여 세포 분열을 멈추게 합니다. 이 시기를 G0라고도 합니다. 외부 환경이 바뀌고 세포가 분열할 만한 상황이 되면 G0에 있는 세포들은 다시 분열을 시작 할 수 있습니다.

다른 방식은 세포를 분화하게 하는 것입니다. 앞에서 언급했지만 세포는 분열을 하다가 특정한 역할을 가지는 세포가 되면(분화하면) 더 이상 분열하는 특성을 없어집니다. 머리카락이나 피부같이 우리 몸의 조직을 구성하고 있는 세포는 분열하는 세포가 있고 수가 어느 정도 증가하면 그 세포들이 분화하여 조직을 이루는 것입니다.

세포용어에서 분화는세포가 자신의 모습으로 바뀌면서 성장하는 것(간세포는 간세포로, 뇌세포는 뇌세포로)이며 분열은세포가 똑같은 모습으로 복제되어 부피를 키워가는 것입니다. 세포분열이 되어 세포수가 어느 정도 된 후 세포들은 분화하고 분열은 분화하기 위한 기본과정입니다.

암세포는 분화해야 할 시기에 분화하지 않고 끊임없이 분열함으로 문제가 됩니다.

암세포의 경우는 성장을 멈추라는 신호를 여러 방식으로 피합니다. 정상세포는 세포의 운명을 결정하는 G1시기에 외부환경을 고려하고 외부에서 오는 신호에 따라 분열할지 쉬는 기간에 들어갈지, 분열 후 상태로 들어갈지(분화과정) 결정합니다. 여기서 가장 중요한 것은 R point에서 활동하는 Rb의 작용입니다. Rb는 평소에 E2Fs(transcription factors)라는 세포분열을 일으키는 물질에 붙어 있다가 분열 시에 사이클린D, 사이클린E가 Rb를 인산화 시킵니다. 인산화가 된 Rb는 E2Fs에서 떨어져 나오게 되고 자유로워진 E2Fs는 세포분열을 하게 합니다. 만약 Rb가 일하는 기전이 망가지거나 방해 받게 되면 외부 신호와 상관없이 E2Fs가 작동하게 되어 세포분열이 일어납니다.(암이 작동하는 기전중 하나입니다.)

세포의 성장을 멈추라는 신호중 대표적인 것이 TGF베타라는 신호입니다. TGF베타는 Rb가 인산화되는 것을 여러 방식으로 막습니다. 그리고 TGF베타는 사이클린 신호를 막는 물질들 (p15, p21 단백질)의 합성을 일으킵니다. 사이클린들은 Rb의 인산화를 일으켜 세포분열을 하게 만듭니다. 암은 여러 가지 방법으로 TGF베타의 작용을 막습니다. 우선은 TGF베타의 경우도 세포외부의 신호이기 때문에 세포가 이 신호를 받아 작동하려면 TGF베타를 받아들이는 수용체(receptors)가 있어야 합니다.

암세포는 세포표면에 이 수용기의 숫자를 줄이거나 수용체의 변이를 일으켜 수용체가 역할을 하지 못하게 합니다. 그리고 세포가 수용체를 통해서 TGF베타 신호를 받으면 세포내에 Smad4라는 물질이 세포 안으로 그 신호를 전달하는데 암세포는 유전자변이를 일으켜 Smad4라는 물질이 만들어지지 못하게 합니다. (신호를 전달하는 물질이나 다른 효소 단백질들은 세포내에 유전자지도에 있는 대로 만들어 집니다. 암세포는 유전자지도를 변화시켜서(유전자 돌연변이) 이 단백질이 만들어지지 못하게 합니다.) 다른 방식으로는 Rb를 만들라는 유전자 돌연변이를 일으켜 Rb자체가 만들어지지 못하게 합니다. 바이러스로 인해 발생하는 암 중, 특히 자궁경부암의 경우는 인유두종바이러스(human papilloma virus)에 의해 생산된 E7 이라는 물질이 Rb의 작용을 막아 세포분열을 일으킵니다.

세포가 분열하기 위해서는 외부 세포나 세포를 지지하고 있는 것들과 잘 붙어있다는 신호가 있어야 합니다. 이런 신호를 담당하는 것이 앞에서 살펴본 integrin이라는 세포표면에 붙어있는 물질인데 암의 경우는 integrin이 활동하지 못하게 합니다. 따라서 암세포는 세포가 외부에 붙어있던 붙어있지 않던 분열하게 됩니다. Rb같이 세포가 분열하는 것을 막는 세포를 tumor suppressor(암 억제자)라고 하는데 암세포는 이런 암억제자를 만들어내는 유전자를 변화시킵니다. 암세포의 경우는 tumor suppressor gene이 변이 되어 없어지거나 활동하지 못하게 합니다.

세포분열 하는 것을 자동차에 비유하면 tumor suppressor gene의 경우는 유전자 돌연변이가 생긴 잘못된 세포를 멈추는 브레이크의 역할을 하는 것인데 암은 변이를 통해 이 브레이크를 고장 내는 것입니다. 따라서 무한정 분열하게 만드는 것입니다. 암세포가 분열을 계속하는 다른 기전은 분화하는 기전을 방해해서 분열하게 하는 것입니다. tumor suppressor gene과 달리 암을 유발하는 유전자를 oncogene이라고 합니다. myc은 이 oncogene 중의 하나입니다. 암은 지속적으로 세포수를 늘려야 하기 때문에 분화하지 않고 분열을 지속합니다. 세포가 분화하기 위해서 Mad-Max이라는 물질이 신호를 보내서 세포분화를 일으킵니다. 반대로 Myc-Max라는 물질이 있으면 분화과정을 방해하고 분열을 일으킵니다. 암은 Myc-Max 물질을 이용해서 세포가 분화되지 않고 분열하게 합니다.

이것의 가장 대표적인 예로서 대장암을 들 수 있습니다. 대장은 안쪽에 분열하는 물질이 있고 장표면 으로 세포가 밀어 오르면서 분화하게 됩니다. 대장 세포내에 APC/베타-catenin이라는 기전이 변이 되거나 활동 방해를 받게 되면 대장세포는 분화가 아니라 분열된 세포가 표면으로 올라오게 됩니다. (우리가 대장암 검사 시 폴립이나 용종을 발견하는데 이런 세포가 세포분화가 제대로 안 이루어진 세포입니다. 대장암의 경우는 순차적으로 변합니다. 세포의 변이가 순서대로 발생해서 악성 암으로 변하는 것이기 때문에 용종 같은 것은 바로 제거해야 합니다.)