‘바르크부르크 효과’, 암세포 포도당으로 에너지 얻는다
시카고 대학교 연구원들이 주도한 최근의 연구는 암세포가 왜 건강한 세포와는 다르게 영양소를 소비하고 사용하는지와 그런 차이점이 암세포의 생존과 성장에 어떻게 기여하는지에 대한 해답을 내놓았다.

모든 세포는 살아가기 위해 에너지를 생산할 필요가 있지만 암세포는 빠르게 성장하고 증식하기 위해 에너지 수요가 더 크다. 상이한 유형의 세포들이 어떻게 에너지를 얻거나 혹은 물질대사를 하는지를 파악하는 것은 그런 과정을 저지하거나 이용하는 신약을 개발할 수 있기 때문에 매력적인 연구 분야이다. 바이러스, 박테리아, 암세포같이 변한 인체 자체의 세포 같은 유해한 병원체로부터 우리 몸을 보호하는 면역세포의 반응에 물질대사도 역할을 담당한다. 최근까지 수십 년 동안 생물학자들은 세포의 물질대사가 어떻게 세포 기능에 영향을 미치는지를 둘러싸고 있는 복잡한 사정을 파악하지 못했다.

지난 10월 23일에 네이쳐를 통해 발표된 이번 연구는 물질대사의 최종산물인 젖산염이 대식세포라는 면역세포의 기능을 바꾸어 다르게 행동을 하도록 만들어버리는 것을 밝혔다.

약 90년 전에 독일의 생리학자 겸 의사인 오토 바르부르크가 왜 어떤 세포들은 영양소를 달리 소비하는지에 대해 처음으로 질문을 제기했다. 그는 정상 세포들은 산소를 이용해서 산화적 인산화라는 과정을 통해 음식을 에너지로 바꾸는 것을 알았다. 그러나 그가 암세포를 관찰했을 때 암세포들은 포도당을 소비 분해해서 에너지를 얻는 당분해라는 과정을 통해 성장에 필요한 에너지를 얻는 것을 더 좋아하는 것을 발견했다. 그런 현상을 “바르부르크 효과”라고 명명되었다. 이 발견이 암 물질대사 분야의 초석을 놓았고 바르부르크는 1931년에 노벨상을 받았다.

물질대사 노폐물로 여겨지던 젖산염이 세포 기능을 조절하는 핵심 조정자
바르부르크 효과의 최종 결과인 젖산염은 오랫동안 물질대사 노폐물로 간주되었었다. 근래의 연구들은 젖산염이 면역세포나 줄기세포 같은 많은 세포 유형의 기능을 조절할 수 있는 것을 보여주었다. 따라서 젖산염은 단순히 노폐물이 아니고 바르부르크 효과와 관련 있는 질병들의 세포 기능을 조절하는 핵심적인 조정자인 듯하다.

이런 진전에도 불구하고 젖산염이 세포 기능을 통제하는 메커니즘은 밝혀지지 않고 있어서 이 분야에서 가장 근본적이고 해묵은 의문으로 남아있다. 바르부르크 효과가 사실상 모든 암에서 일어나고 있기 때문에 이 메커니즘을 밝혀내는 것이 많은 종류의 암에 광범한 영향을 미칠는지도 모르는 새로운 표적치료제를 개발하는 희귀한 기회가 된다.

시카고 대학교 암 연구학과 교수로 이번 논문의 주저자인 잉밍 자오 박사는 다음과 같이 말했다.
“바르부르크 효과를 연구하는 것이 너무 흥미로운 이유는 그게 너무 중요하고 흔한 암 현상이지만 어느 누구도 그런 과정이 종양 내의 다양한 유형의 세포를 조절하는 기능을 갖고 있는지 또 어떻게 그런 기능을 발휘하는지를 파악하지 못했기 때문이다. 공학자이고 생화학자인 나는 이런 자극적인 질문들에 어떤 해답을 내놓을는지 또 어떻게 상세하게 파헤칠는지를 생각하는 것이 즐겁다.”

자오와 함께 시카고 대학교의 조교수인 레브 베커 박사는 바르부르크 효과를 밀고 나가는 메커니즘을 분석하기 위해서 질량 분광분석법이라는 실험실 기술을 사용했다. 그들은 그런 과정에서 발생하는 화합물인 젖산염이 물질대사와 관련이 없는 다른 역할도 수행하는 것을 인지했다. 즉 젖산염이 새로운 유형의 히스톤 변형을 야기하고 촉진하는 것인데 그들은 이를 히스톤 젖산화(histone lactylation)라고 명명했다.

히스톤은 진핵 세포핵에 있는 한 무리의 단백질로 DNA를 구조 단위로 조직해서 어떤 유전자가 발현하는지를 조절한다. 그 다음에 그런 특정한 유전자들이 세포의 유형과 기능을 결정한다. 연구진은 히스톤 젖산화가 그런 구조 단위를 변화시켜 발현되는 유전자의 구성과 (감염과 암에 중요한 역할을 수행하는 백혈구인) 대식세포의 기능을 바꾸어버리는 것을 입증했다.

대식세포의 젖산염 생산은 박테리아 감염이나 혹은 종양 내의 충분한 산소 공급 결핍(저산소증)으로 촉발되는데 이 2가지가 당분해를 자극한다. 박테리아에 노출된 대식세포들을 모델 시스템으로 사용해서 연구진은 히스톤 젖산화가 (대식) 세포들을 M1으로 알려진 염증유발성 항박테리아 상태로부터 M2로 알려진 항염증성 수선 상태로 전환시키는 것을 발견했다.

히스톤 젖산화와 암 촉진 유전자들 간 확실한 연관성 있어
박테리아 감염에 대응해서 대식세포들은 박테리아를 죽이고 염증 부위로 추가적인 면역세포들을 투입하도록 도와주기 위해 신속하게 반응해서 대폭적으로 염증을 유발해야만 한다. 그런 과정에서 대식세포들은 사이토카인이라는 염증유발성 면역물질의 발생을 지원하기 위한 것으로 여겨지는 호기성 당분해로 전환한다. 그러나 연구진은 시간이 가면서 그런 물질대사 전환이 젖산염도 증가시키고 그것이 히스톤 젖산화를 촉진하고 다시 그것이 안정화 유전자를 발현시켜 감염 중에 숙주가 입은 부수적인 손상을 수리해주는 것을 밝혔다.

비록 이런 회복을 조장하는 대식세포의 M2 표현형이 감염 중에 입은 손상을 통제하는 데 도움이 될 수 있지만, 그게 종양 내에 존재하는 것이 암의 성장과 전이와 면역체계 억제를 촉진하는 것으로 알려져 있다. 또 흥미롭게도 연구진은 생쥐의 흑색종과 폐종양에서 분리한 대식세포에서 히스톤 젖산화를 탐지하고 히스톤 젖산화와 (수리를 하는 M2 대식세포들이 만든) 암 촉진 유전자들 간의 확실한 연관성도 관찰했다. 이런 발견들은 대식세포 내의 젖산염과 히스톤 젖산화의 수준이 높은 것이 종양 형성과 진행에 기여하는 듯한 것을 시사한다.

베커는 다음과 같이 설명했다. “단 1개 대사산물이 면역세포 기능에 그렇게 강력한 영향을 줄 수 있다는 것은 주목할 만하고 놀랍다. 히스톤 젖산화와 대식세포 생물학에 미치는 그 영향을 밝힌 우리의 발견은 젖산염이 어떻게 다른 세포 유형들을 변화시키는지를 파악하고 바르부르크 효과의 비밀과 인간 질병에 미치는 그 영향을 밝혀내는데 청사진으로 이용될 것이다.”

논문의 저자들은 대식세포에 미치는 이런 영향들을 연구하는 것은 단지 시작일 뿐이라고 말했다. 그들은 암세포와 (T세포 같은) 다른 면역세포들이 이 메커니즘에 의해 조절되어질 수 있을 것으로 추측하고 있다.

바르부르크 효과는 암뿐만 아니라 패혈증, 자가면역 질환, 동맥경화증, 당뇨병, 노화를 포함한 다른 질병에서도 관찰된다. 이런 새로운 히스톤 변형의 역할과 조절에 대해 더 많은 연구가 필요하지만 이번 발견이 (이전에는 알려지지 않았고 인간의 건강에 유망한 영향을 미칠 수도 있는) 세포 물질대사와 유전자 조절 간의 고무적인 연관성을 이끌어내었다.

참조:
D Zhang et al., "Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation" Nature. 2019 Oct;574(7779):575-580.