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[김민정 칼럼] - 바이러스가 어떻게 암을 유발 하는가

이 기사는 고동탄 기자가2020년01월06일 13시31분에 최종 입력하였습니다. 총 1199명이 방문하여 읽었습니다.

글: 김민정(김민정 한의원장)

동물에게서 암이 생긴 원인으로 바이러스를 발암요인으로 발견해 낸 뒤 한동안은 암을 바이러스 질환으로 보는 연구가 활발히 진행되었습니다. 바이러스 자체가 암을 일으킨다고 생각하여 바이러스를 없애는 약에 대한 연구가 활발히 이루어졌고 백신을 만들어 암을 다 고칠 수 있다는 희망에 부풀기도 했었습니다. 하지만 바이러스는 복제하는 과정에서 숙주에 자신의 유전자를 끼워 넣다가 유전자 변이를 일으키는 유전자 돌연변이 매개물질인 것으로 밝혀졌습니다. 다시 말하면 암이 생기는 근본적인 원인은 유전자 변이이고 그런 변이를 일으키는 여러 요소 중에 바이러스가 작용을 한다는 것입니다. 하지만 자궁 경부암같은 경우는 바이러스가 치명적으로 유전자 돌연변이를 일으키고 세포변성을 일으킵니다. 바이러스만이 암을 유발한다고 주장할 수는 없지만 암을 유발하는 물질로서 바이러스는 무시할 수 없습니다.

바이러스의 특성
바이러스는 세균(박테리아)과는 다른 존재입니다. 사람 눈에 안 보일 정도로 작은 세균(박테리아)보다도 수백 배 이상 작아서 거름종이를 통과할 정도입니다. 일종의 단세포 생물로 기능하는 세균에 비해 구조는 세포 단위도 되지 않을 정도로 훨씬 간단하여 단백질 캡슐과 유전물질밖에 없습니다. 보통의 광학 현미경으로는 볼 수 없습니다. 완전한 세포 구조를 이루지 않고, 핵산과 그것을 둘러싼 단백질 껍질의 형태로 존재하기에 세균과 달리 스스로 물질대사를 할 수 없어 반드시 숙주 세포 안으로 침입하여 기생할 수밖에 없습니다. 그러나 바이러스가 모든 종류의 세포를 숙주로 침입하지는 않으며, 바이러스에 따라 숙주 세포의 종류가 서로 다릅니다. 숙주 세포에 따라 동물 바이러스, 식물 바이러스, 세균 바이러스로 구분합니다. 또, DNA나 RNA 중 한 종류의 핵산을 가지고 있어, 이를 기준으로 DNA 바이러스와 RNA 바이러스로 구분하기도 합니다.
바이러스가 숙주 세포에 감염되어 증식하는 과정은 종류에 상관없이 대부분에서 유사하게 나타납니다. 바이러스의 단백질이 숙주 세포 표면에 있는 특정한 수용체에 결합한 후, 숙주 세포 안으로 이동하여 자신의 핵산과 껍질을 구성하는 단백질을 대량으로 합성합니다. 이렇게 만들어진 핵산과 단백질 껍질이 서로 결합하여 증식하게 됩니다. 새로 만들어진 바이러스는 숙주 세포 밖으로 방출되고, 근처의 다른 숙주 세포에 감염되어 더 많은 바이러스가 생산됩니다.

암을 일으키는 바이러스를 암유발 바이러스(oncogenic virus)라고 합니다. 대표적으로 4가지를 들 수 있습니다.
HTLV -백혈병
Herpes 8 - 카포시육종
Papilloma - 자궁경부암
Epstein-Barr - 버킷림프종

카포시육종은 혈관 벽에 나타나는 악성 종양을 말합니다. 매우 드문 질환으로 에이즈 환자나 장기이식 환자와 같이 면역력이 떨어진 사람에게서 발견되며, 유태인이나 지중해인의 혈통을 가진 노인들에게도 나타날 수 있습니다. 카포시 육종 발병 원인은 사람 헤르페스 8 감염입니다. 혈관의 내피 세포가 사람헤르페스바이러스 8에 감염되면 세포분열이 지속되면서 암을 일으킵니다. 신장이식 등 장기이식 후의 면역억제를 받은 경우 일반인보다 150~200배의 발병빈도를 보입니다. 에이즈와 연관되어 나타나는 경우는 특히 남성 동성애자에서 발병되는 것을 볼 수 있습니다.

버킷림프종이란 B 림프구에서 기인하는 비호지킨 림프종으로 림프계에 발생하는 암으로 급성 B세포 림프구성 백혈병과 비슷합니다. 정확한 원인은 알려져 있지 않지만 장기 이식 후 면역억제제의 복용, 4형 헤르페스 바이러스인 엡스테인바 바이러스(Epstein-Barr Virus, EBV)감염이 관련된 것으로 알려져 있습니다. 3~8세의 소아에게서 주로 발생하고 남자아이에게서 더 호발하며 적도, 아프리카 등에서 흔히 발생합니다.

바이러스가 어떻게 암을 일으키나
첫째로 바이러스는 사람의 DNA와 효소를 이용해서 복제하면서 암을 유발시킵니다. 스스로 증식하는 과정에서 숙주의 효소를 이용합니다. RNA바이러스는 역전사효소를 이용하여 DNA로 유전자를 바꾼 뒤 숙주의 핵안에서 유전자를 복제하여 새로운 개체를 만듭니다. 그 과정에서 숙주의 DNA에 변형을 일으켜 정상적인 유전자를 암유발 유전자로 바꾸어 놓습니다. 둘째로 바이러스 자체가 염증을 일으켜 암을 유발합니다. 특히 만성염증의 경우 면역세포가 분비하는 사이토카인들이 지속적으로 주변세포를 손상시키고 그것을 회복하는 과정에서 유전자와 세포의 변형이 일어나면서 암을 유발하거나 암미세환경을 일으킵니다. 셋째로 바이러스가 사람의 면역력을 저하시켜 암세포를 죽이는 면역세포의 역할을 감소시켜 암을 유발합니다.

우리 몸의 유전자 중에 암을 유발하는 유전자 oncogene 과 암을 억제하는 유전자 tumor suppressor gene이 있습니다. 정상세포에서는 별문제 없는 oncogene을 proto oncogene이라고 합니다. 암을 유발하는 가능성(세포증식 등)이 있지만 정상세포에서는 정상적으로 활동하나 바이러스 같은 병원균이 침입하면 proto oncogene에서 oncogene으로 바뀝니다.

우리 몸은 원암 유전자와 암을 억제하는 유전자가 있어 암을 발생하게도 하고 억제하게도 합니다. 바이러스와 같은 영향으로 원암 유전자를 암유발유전자로 바꾸거나 암 억제유전자의 기능이 상실됨으로써 암이 발생합니다.

원암 유전자(proto-oncogene)
Proto-oncogene은 세포의 성장과 세포분열에 관여하는 정상 유전자입니다. 그런데 이 유전자에 변화가 생길 경우에는 세포주기에 변화를 일으켜서 암을 유발하게 됩니다.

Translocation or Transposition: 바이러스가 유전물질을 사람 혁안에 끼워 넣어 복제하는 과정에서 유전자 위치가 변형되어 Proto-oncogne 앞에 새로운 promoter가 있다면 정상적인 것보다 더 많은 전사가 일어나므로, 성장인지가 과도하게 분비됩니다.
Gene amplication: Proto-oncogene 유전자가 한 곳이 아니라 여러 곳에 나타날 경우나 proto-oncogene이 과도하게 전사되어 그 유전자에 해당되는 단백질이 많이 발현됩니다. 이 단백질이 세포의 성장에 관여하는 단백질이라면 과도한 세포성장을 촉진하여 암을 일으킵니다.
Point mutation: DNA의 일부가 변하여 Proto-oncogene 앞에 control element가 생겨도 역시 성장인자는 과도하게 분비될 것입니다. 그리고 만약 Proto-onconge유전자 내부에 변형이 생길 경우, 변형된 성장인자가 분비되거나 성장인자를 받아들이는 세포표면수용기에 변형이 생겨 성장인자가 없어도 세포성장을 일으켜 암을 유발하게 합니다.

바이러스로 인한 DNA의 변형은 암이 생성되는 과정의 초반에 발생하는 것이고 이후에 체성 돌연변이 같은 것들이 일어나야 세포가 암으로 변형됩니다. 암을 유발하는 유전자(oncogene)은 세포분열과 성장에 관여하는 유전자에 돌연변이가 생긴 것으로 세포분열을 촉진하는 식으로 단백질이나 세포의 신호전달방향이 바뀝니다. 세포는 적당한 때에 적당한 양만큼 분열해서 조직 내에 균형을 이루는데 마구 증가하게 만듭니다. oncogene으로 정상유전자가 변화하여 암이 발생하는 것을 gain of function이라고 합니다. 한 가지 발현되는 성질(머리카락 곱슬, 쌍꺼풀 등)은 두 가지의 대립 유전자가 같이 영향을 미쳐서 발현됩니다. oncogene의 경우 두 가지 대립유전자 중 한가지만이라도 변화가 생기면 암을 일으키는 돌연변이가 발생합니다.
oncogene은 세포성장인자를 받아들이는 수용체(receptor)와도 연관되어 있습니다. 성장인자 수용체중 암과 관련이 깊고 virus에 의해 변형된 것 중 티로신 카이네이즈 리셉터를 들 수 있습니다.

티로신카이네이즈 리셉터는 정상적일 때 신호를 받지 않는 상황에서는 한 개씩 존재하지만 성장인자신호(GF)를 받으면 두 개로 짝을 이루어 성장신호를 세포내부와 핵으로 전달합니다. oncogene에 의해서 티로신카이네이즈 리셉터가 돌연변이가 생기면 성장인자 없이도 짝을 이루어서 성장신호를 세포내부로 전달해 세포를 증식시키거나 아예 성장인자를 받아들이는 세포막 바깥부분이 없어진 상태로 신호전달을 하게 됩니다. 티로신카이네이즈 리셉터를 이루는 유전자의 일부가 없어지거나 일부변형 혹은 다른 유전자와 섞여 자리를 바꾸었을 때 이런 식의 돌연변이가 생깁니다. 아니면 티로신카이네이즈 리셉터 자체가 많이 만들어져서 신호를 많이 받아 세포증식을 촉진하여 암을 일으킵니다. 그리고 티로신카이네이즈 리셉터로부터 받은 신호를 핵까지 전달하는 신호전달과정의 단백질의 변화도 oncogene에 의한 변화입니다. 다시 말하면 세포성장과정에서 리셉터의 유전자돌연변이와 핵까지 전달되는 신호 전달단백질의 변형이 암을 유발하는 것입니다.

세포바깥에서 온 신호전달(예를 들면 성장인자)을 받고 수용기는 세포내부로 그 신호를 전달합니다. 세포내부에서는 여러 단계를 거쳐 그 신호들이 핵으로 가고 핵안에서 그 신호에 따른 단백질을 만들어냅니다. 티로신카이네이즈 리셉터가 성장인자의 신호를 받고 짝을 이룬 후 인산화가 되면 어댑터같이 중간역할을 하는 단백질(Grb2)이 리셉터에 붙습니다. 이 리셉터는 SOS라는 단백질을 다시 붙이고 SOS는 RAS를 활성화시켜 세포내로 RAS신호전달을 일으킵니다. NF1이 RAS신호의 길항작용 다시 말해서 RAS신호를 막는 역할을 합니다. 돌연변이가 일어나기 전 RAS단백질을 만드는 유전자를 proto-oncogene이라고 하고 돌연변이가 일어나면 RAS단백질을 만들어내는 유전자는 oncogene이 되는 것입니다.

RAS신호전달중 PI3K-->PDK1-->AKT를 통해 세포의 생존(성장)을 일으키거나 RAF-->MEK-->ERK로 세포 성장이나 생존을 일으키는 신호전달 경로가 있습니다. RAS뿐 아니라 중간의 신호전달 단백질에 유전자 돌연변이가 생기면 암을 유발하는 신호전달로 바뀌게 됩니다. RAS의 경우 3가지로 나눌 수 있습니다. H-RAS, K-RAS, N-RAS로 나눌 수 있는데 이중에서 사람의 암을 유발하는 것은 K-RAS가 가장 큰 비중을 차지하며 특히 췌장암이나 대장암과 같은 소화기 쪽 암과 폐암을 일으키는 일으킨다고 알려져 있습니다.

onsogene으로 인해 생긴 티로신카이네이즈 리셉터나 신호전달과정의 돌연변이를 막음으로써 암세포의 성장을 막는 치료법들이 있습니다. 티로신카이네이즈 리셉터가 변형되지 않고 숫자만 많아진 경우 리셉터를 막는 항체를 생산해서 신호전달자체를 차단하기도 하고 티로신카이네이즈 리셉터가 짝을 이루어 신호를 받는 것을 차단하기도 합니다. HER2 리셉터를 막은 항암제의 기전이 짝을 이루는 것을 막는 것입니다. 세포내 신호전달물질의 돌연변이는 그 돌연변이를 막는 항체를 개발하여 치료하기도 합니다.

암을 억제하는 유전자(tumor suppressor gene)
암을 억제하는 유전자(tumor suppressor gene)은 돌연변이가 생기면 이 유전자의 기능이 사라집니다. 이 유전자는 세포분열을 억제하는 브레이크와 같은 역할을 하는 것인데 유전자돌연변이가 일어나면 이 기능이 없어집니다. 따라서 loss of fuction이라고 부릅니다. 대립유전자 둘 다의 돌연변이가 생길 때 암을 억제하는 기능이 사라집니다. 만약 대립유전자중 하나가 돌연변이상태로 태어난다면 초년기에는 암이 생기지 않겠지만 돌연변이가 일어나지 않은 대립유전자가 돌연변이가 발생했을 경우 암을 억제하는 이 유전자는 기능을 잃게 됩니다. 위에 RAS신호전달에서 살펴본 NF1의 경우가 암 억제하는 단백질신호인데 이것을 발현하도록 DNA 부분이 변형되었을 때 이 단백질이 제대로 기능을 못하게 되어 암이 발생합니다. NF1을 발현하도록 하는 DNA를 암을 억제하는 유전자(tumor suppressor gene)이라고 합니다.

tumor suppressor gene과 이것이 발현하는 단백질중 가장 대표적인 것이 P53입니다. P53은 처음에 대장암에서 변형되거나 유전자가 없어진 것으로 밝혀졌습니다. tumor suppressor gene의 경우 새로 생긴 기능을 발견하는게 아닌 없어진 기능을 찾아내는 것이라 oncogene보다 발견하기 어렵고 그래서 늦게 발견되었습니다. 처음에 p53은 oncogene으로 오인 받지만 후에 tumor suppressor gene으로 밝혀집니다.

p53의 경우 암유발 단백질과 길항작용을 합니다. 세포가 스트레스 받지 않는 상황이면 성장인자의 신호를 받아들여 세포가 성장하는 신호를 세포내부와 핵으로 보내고 그 과정에서 p53의 역할을 차단합니다. 세포가 스트레스 받는 상황이 되면 p53유전자가 발현되어 p53단백질이 만들어내는 세포내 신호전달이 세포를 바꿉니다. 다시 말하면 p53이 작용하지 않는 상황에서 세포는 증식을 하지만 외부스트레스로 인해 p53이 작용하면 세포의 성장이 멈추고 휴식기에 들어가거나 혹은 내부 DNA의 손상으로 인해 p53이 작용하면 DNA를 고치는 작용을 합니다. 세포를 휴지기에 넣기도 하고 만약 세포손상이 너무 심하면 세포가 자살하도록합니다. 이런 방식으로 잘못된 세포가 증식하여 암이 되는 것을 막는 것이 p53의 역할입니다. 바이러스가 DNA를 변화시키는 것 외에도 자궁암의 경우 E6라는 단백질을 만들어내어 p53이 분해되게 하여 p53의 역할을 막습니다.

바이러스가 염증을 일으켜 암을 일으키는 방식
바이러스로 인한 암 중 가장 대표적인 것이 간암입니다. 간염바이러스에 의해 간염이 생기고 만성염증 때문에 간경화가 발생하고 결국 간암으로 사망합니다. 간염바이러스중 A형이나 B형은 이렇게 진행될 확률이 많이 떨어지는데 C형간염(HCV)의 경우 만성염증이 회복되지 않아 간암으로 사망하는 경우가 많습니다. c형간염 바이러스인 HCV는 유전자들의 돌연변이를 일으켜 세포가 활발히 증식하고 혈관을 증식시키고 세포가 죽지 못하게 하고 지방 대사를 방해 합니다. 활성산소를 일으키고 만성염증을 일으켜 암세포가 성장할 수 있는 환경을 만듭니다. HCV는 TNFa(신호전달물질)가 관여하는 세포 죽음을 방해합니다. TNFb(신호전달물질)는 염증초기와 후기의 역할이 다른데 HCV는 TNFb의 역할을 세포증식을 막는 쪽에서 세포섬유화시키고 EMT(세포를 배아세포처럼 변성시킴)과정을 촉진하는 쪽으로 변화시킵니다. 만성염증은 우리 몸의 암세포감시 작용에도 불구하고 암을 유발하는 쪽으로 몸의 균형을 바꿉니다. 다시 말하면 암세포를 감시하는 면역기능을 떨어뜨립니다. 암세포 감시하는 면역기능이 떨어지면 Treg라고 암을 죽이는 T세포를 막는 세포가 늘어나고 암을 죽이는 킬러인 NK이 감소됩니다. 정상적인 간세포가 만성간염이 되고 간경화가 되어 마침내 간암으로 발전하게 됩니다. 간경화는 간세포가 딱딱하게 굳는 것입니다.

결국 바이러스는 만성염증을 일으키고 만성염증이 간암으로 이어진다는 것입니다. 왜 만성염증이 암이 될까요? 만성염증은 우리 몸의 선천적 면역(타고난 면역반응)을 넘어 후천적 면역(선천면역이 도움을 요청시 발생하는 면역)을 일으킵니다. 후천 면역중 세포를 죽이는 역할을 하는 게 T세포인데 T세포는 종류에 따라 킬러인 CD8+와 헬퍼인 CD4+로 나뉩니다.

이 T세포들은 사이토카인이라는 물질을 분비해서 면역세포들이 일하게 하는데 간에 있는 면역세포는 쿠퍼 세포입니다. 킬러인CD8+는 사이토 카인을 분비할 뿐 아니라 직접 세포를 죽게도 만듭니다. 간에 있는 면역세포인 쿠퍼세포는 TGFb라는 신호를 분비하는데 만성염증시 이 신호는 간세포가 섬유화 되도록 합니다. 원래 염증반응은 상처 난 세포를 치유하고 새로운 세포가 만들어지게 하는 과정인데 만성적인 염증은 주변세포를 지속적으로 파괴하고 새 세포를 만듭니다. 새로운 세포가 많이 만들어지면서 염증과정에서 면역세포가 만들어내는 신호인 사이토카인이 새로 만들어진 세포의 유전자 돌연변이를 일으켜 암을 유발합니다. 따라서 만성염증이 지속되면 간경화로 이어지고 지속적인 염증 사이토카인은 암세포가 자랄 수 있는 환경을 유발해서 섬유화로 변형된 간세포가 간암이 됩니다. 따라서 만성염증은 암을 유발하는 주요한 원인이 됩니다. 여기서는 바이러스로 인한 염증을 예로 들었지만 미세먼지나 환경성 요인으로 인한 만성염증도 무시해서는 안 됩니다. 만성염증이 일으키는 세포변화가 결국 암을 유발하게 하는 것입니다.