전자코 ‘이노즈’, 폐암 환자 날숨 분석으로 면역치료 반응 여부 확인
최근에 발표된 연구에 의하면 폐암 환자의 숨 속의 화학물질들을 탐지하는 전자 코가 면역 치료에 반응할 환자와 아닌 환자를 85% 정확하게 식별해낼 수 있다고 한다.

이 문제를 조사한 최초 연구의 결과는 이노즈(eNose) 전자 코가 니볼루맙이나 펨브롤리주맙 같은 항 PD-1 면역 치료제에 반응할 환자를 선별하는 데 있어서 현행 황금척도인 면역조직화학법(IHC)보다 더 정확한 것을 보여주었다. 면역조직화학법은 항 PD-1 면역 치료제의 표적이 되는 PD-L1(프로그램된 사멸 리간드 1)이라는 단백질이 있는지 조직 표본을 테스트해보는 것과 관련이 있는데, 침습적이고 결과가 나오는 데 시간이 걸린다.

이번 연구를 주도한 네덜란드의 라드보우드 대학교 의료센터의 흉부 종양학 교수인 미셀 반 덴 휴벨은 이렇게 말했다.
“면역 치료의 도입은 진행성 비소세포 폐암의 치료를 엄청나게 개선했지만 유감스럽게도 우리가 이 연구를 시작했던 때에는 환자의 소집단인 약 20%에만 효과가 있었다. 현재로는 면역 치료로 이익을 볼 환자를 정확하게 예측할 수 있는 테스트 방법은 면역조직화학법으로 PD-L1을 테스트하는 방법을 제외하면 없다. 면역조직화학법은 면역 치료로 어떤 환자를 치료할 것인지, 치료하지 않을 것인지를 임상적으로 결정할 때 분석이나 예측에 한계가 있는데도 불구하고 지금으로는 최선의 생표지자이다.”

논문의 공동 재1 저자로 암스테르담 대학교 의료센터의 호흡기 의학과의 박사과정 학생인 리안느 데 브리스는 이노즈 기술을 이용한 날숨 분석이 비침습적이면서 현행 표준에 대한 더 신속한 대안인 듯하고, 의사들이 면역 치료에 반응하지 않을 환자를 치료하는 일을 피할 수 있도록 할지도 모른다는 가정을 했다고 밝혔다.

전자 코인 ‘이노즈’는 날숨의 약 1% 속에 들어있는 휘발성 유기 화합물(VOCs)이란 화학물질들을 탐지하는 센서를 장착하고 있는 작은 장치이다. 날숨의 나머지 99%는 주로 질소와 산소와 탄산가스로 구성된다. 연구진은 진행성 비소세포 폐암 환자의 숨 속에 들어있는 휘발성 유기 화합물의 혼합물이 그 환자가 항 PD-1 치료제에 반응 여부를 제시할 수 있을지 모른다고 가정했다.
휘발성 유기 화합물이 몸 전체나 혹은 폐 같은 몸의 일부에서 일어나는 물질대사 과정에 따라 달라질 수 있기 때문이었다.

이노즈 센서, 날숨 속 휘발성 유기 화합물 데이터 파악
현재 이노즈를 생산하는 업체인 Breathomix의 최고 경영자이기도 한 브리스는 다음과 같이 설명했다.
“이노즈를 사용할 때 환자는 숨을 깊이 빨아들이고 5초간 멈춘 다음 서서히 이노즈 속으로 내쉰다. 이노즈의 센서들이 날숨 속의 휘발성 유기 화합물의 혼합물에 반응한다. 개개 센서가 서로 다른 분자 집단에 대해 최고로 민감하기 때문이다. 센서가 파악한 데이터는 바로 온라인 서버로 보내져서 저장되고, 데이터는 실시간으로 처리되고 (내쉬는 공기가 빨아드리는 공기의 영향을 받기 때문에) 주변 공기는 보정이 된다. 측정은 1분도 걸리지 않고 그 결과는 온라인 데이터베이스와 대조해서, 기계학습 알고리즘이 환자가 항 PD-1 치료제에 반응할지의 여부를 즉시 식별한다.”

2016년 3월부터 2018년 2월 사이에 네덜란드 암 연구소의 연구원들은 진행성 비소세포 폐암 환자 143명을 모집했다.
그들은 이노즈(eNose)를 사용해서 니볼루맙이나 펨브롤리주맙으로 치료를 시작하기 2주 전에 이들 환자의 숨의 특징을 파악했고, 3개월 후에 “고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST)”이란 표준 기준을 사용하여 환자들이 치료에 반응하는지 안 하는지를 평가했다. 2016년 3월부터 2017년 2월 사이에 치료를 시작한 첫 그룹 환자 92명의 결과는 2017년 4월 이후에 치료를 시작한 나머지 환자 51명의 결과로 확인이 되었다.

네덜란드 암 연구소 흉부 종양학과의 박사과정 학생으로 논문의 공동 제1 저자인 미르테 물러는 이렇게 설명했다.
“우리가 면역 치료제로 치료를 시작하기 전에 이노즈가 비소세포 폐암 환자들의 날숨을 분석한 것으로 반응자와 비반응자를 85% 정확하게 구별해낼 수가 있었다. 이번 연구결과는 호흡 분석으로 이노즈가 면역 치료제에 반응하지 않을 사람으로 분류한 환자에게 효과가 없는 치료를 하는 일을 잠재적으로 피할 수 있는 것을 보여주었다. 그런 환자는 이번 연구에서 환자의 24%로 드러났다. 이는 비소세포 폐암 환자의 24%가 반응하지 않을 면역 치료를 피할 수 있는 것을 의미한다. 이노즈 기술은 다른 의료기술이나 진단 테스트나 생표지자와 비교해서 저렴하다. 또 비침습적이고 의사 사무실에서 몇 초 만에 결과를 얻을 수 있는 신속한 현장 검사로 볼 수 있다. 이번 연구결과는 대규모 전향적인 다기관 연구를 통해 이 연구결과를 확인하는 후속적인 조치를 취할 확실한 근거가 된다.”

이노즈 날숨 분자 지문 즉석에서 신속 분석, 미래에 중요한 진단 도구로
면역 치료는 피로감이 가장 흔한 부작용으로 항암 화학요법보다 부작용이 더 적은 경향이 있긴 하지만 환자의 약 10%에서는 훨씬 더 심각한 부작용을 유발할 수 있다. 폐나 간이나 대장 같은 기관들은 인체의 면역체계가 자신의 세포들을 공격하기 시작하면 염증을 일으킬 수 있다. 면역 치료에 반응하지 않을 환자를 정확하게 식별해내어 면역 치료와 관련이 있는 부작용들을 피할 수가 있다.

반 덴 휴벨 교수는 다음과 같이 결론을 지었다. “우리는 이번 연구가 맛보기만 보여준 것으로 확신한다. 이번 연구는 현대적인 정밀 의학을 최초로 도입한 것이 된다. 즉 분자 지문을 쉽게 입수해서 즉석에서 신속하게 분석할 수가 있다. 이는 개별적인 환자들과 의사들에게 정말로 새로운 가능성을 제시해준다. 이노즈 시스템의 힘은 이 시스템이 기술적으로나 임상적으로나 정확히 확인되었다는 것이다. 우리는 날숨 분석이 중요한 한 가지 진단 도구가 되어 미래에 암이나 다른 많은 질병의 치료를 이끄는 길잡이가 될 것으로 믿고 있다.”

참조:
R. de Vries et al., "Prediction of response to anti-PD-1 therapy in patients with non-small-cell lung cancer by electronic nose analysis of exhaled breath" Ann Oncol. 2019 Sep 17. pii: mdz279. doi: 10.1093/annonc/mdz279.