‘액체생검’ 암의 유전적 다양성과 약물 내성 후의 종양 진화 정보 알려줘
많은 환자들은 자신의 종양이 약물에 반응해서 줄어들지만 종양이 치료를 피할 수 있도록 진화하면 바로 다시 커지는 것을 겪는다. 암전문의들은 자신들의 환자에게 항암제 내성이 나타나면 그것을 신속하게 발견하고 종양이 반응할 수 있는 또 다른 약품을 확인할 수 있기를 원한다.

MIT의 브로드 연구소와 하버드 대학교, 매사추세츠 종합병원(MGH), IBM 연구 및 여타 기관의 공동연구진이 실시한 최근의 연구가 이와 같은 방향으로 나아가는 한 걸음을 떼고 있다. 공동 연구진은 액체생검이라는 새로운 방법으로 추출한 종양표본, 즉 종양에서 떨어져 나온 순환 종양 DNA(ctDNA)라는 DNA를 함유한 환자의 혈액 표본을 조사해보았다. 순환 종양 DNA는 분리해서 분석할 수가 있다.

공동 연구진은 위장관계 암으로 치료를 받았지만 약물 내성이 생긴 환자들의 액체 조직검사와 표준 조직검사의 결과를 비교했다. 연구결과는 액체생검이 환자의 암의 유전적 다양성과 분자 단계에서 종양이 어떻게 약물 내성을 발전시키는지에 대해 더 완전한 정보를 제시해주는 것을 밝혔다. 그 정보는 약물 내성이 전형적으로 어떻게 생기는가에 대한 (기존의) 견해에 의문을 제기하는데, 이는 치료에 중요한 영향을 미치게 된다.

주목할만한 것은 우리가 분석한 거의 모든 환자는 단 한 개가 아니라 동시에 다수의 약물 내성 메커니즘을 발달시키고 그런 일이 우리가 과거에 생각하던 것보다 훨씬 더 흔한 것을 우리가 발견한 것이라고 논문의 공동 책임저자로 브로드 연구소의 암 게놈 컴퓨터 분석 그룹의 책임자 겸 MGH 암센터의 종양학 석좌교수인 개드 게츠가 말했다. 이는 진정한 패러다임(인식체계)의 전환이고 우리가 항암제 내성의 생물학뿐만 아니라 미래에 항암제 내성에 어떻게 대응해서 치료할지도 다시 생각해보게 할 것이라고 그는 덧붙여 말했다.

연구결과는 일단 암이 약물 내성을 갖게 되면 왜 물리치는 것이 그렇게 어려운지 그 이유를 설명해줄 수가 있다. 이 연구는 또 약물 내성의 기초가 되는 있음직한 분자 메커니즘도 시사해준다. 그런 메커니즘은 새로운 더 발전된 개인맞춤형 치료법을 개발하는 길을 제시해줄 수도 있다.

액체 조직검사 약물 내성과 관련 있는 유전적 변화 발견
조직검사는 암 진단의 핵심이지만, 침습적이고 단 1개 종양의 단 1개 부위만 얼핏 살펴볼 수 있게 해준다. 그러나 종양 세포들은 심지어 가까이 있는 것들도 유전적으로 서로서로 다를 수가 있다. 많은 종양 병변의 정보를 통합하는 액체 조직검사는 유망한 대안이지만 클리닉에서는 거의 이용되지 않는다.

암에 생긴 약물 내성을 탐지해내는데 액체 조직검사가 유용한지를 조사해보기 위해 게츠와 MGH와 하버드 의대의 연구가로 공동 책임저자인 라이언 코코란과 그들의 동료들은 다른 유형의 위장관계 암에 걸려 표적 지향적 약물로 치료를 받고 있던 42명의 환자를 연구해보았다.

환자들이 약물 내성의 조짐을 보일 때 연구진은 액체 조직검사와 표준 조직검사를 둘 다 사용해서 종양을 분석해보았다. 그들은 종양의 DNA와 종양의 내성 유발 돌연변이를 분석하기 위해 브로드 연구소에서 개발한 한 벌의 전산 도구인 PhylogicNDT를 이용했다. 액체 조직검사와 표준 조직검사를 1대 1로 직접 비교해본 결과 거의 80%의 경우에 액체 조직검사가 약물 내성과 관련이 있는 임상적으로 의미가 있는 유전적 변화를 발견해냈다. 그런 유전적 변화는 표준 조직검사에서는 확인되지 않았다.

암이 약물에 저항하는 상황에서 액체 조직검사와 표준 조직검사를 바로 비교한 연구로는 이번 연구가 규모가 가장 큰 연구라고 코코란은 말했다. 우리의 연구결과는 환자의 종양이 치료에 내성을 갖게 된 이후에는 종양이 어떻게 진화하는지를 평가하는 우선적 임상적 방법은 액체 조직검사인 듯한 것을 시사한다고 그는 부언했다.

이번 연구에서 몇몇 환자의 DNA를 분석한 것은 분명한 내성 메커니즘을 보여주지 않았다. 그런 케이스들에 대해 더 많은 것을 알아내기 위해서 이번 공동 연구진에 참여한 IBM의 연구원들은 기계학습 알고리듬을 개발해서 약물 내성과 연관된 유전적 변이의 패턴이 공유형인지 유사형인지에 따라 환자들을 분류했다. 그렇게 해서 이들 연구원들은 그런 경우의 가능한 메커니즘을 제안할 수가 있었다.

이번 연구는 브로드 연구소와 (세계에서 가장 큰 연구 조직인) IBM 연구가 내성을 밀어붙이는 근원적인 메커니즘을 찾아내기 위해서 약물 내성이 생기기 전과 후의 종양들을 분석하는 5개년 공동 연구의 일부이다. 이 공동 연구는 게르스트너 가족 재단의 지원을 받은 항암제 내성과 혈액 조직검사 프로젝트가 발전해서 커진 것이다.

IBM과 브로드와 MGH의 연구 팀들은 데이터로부터 의미를 도출하는 어려운 문제를 해결하기 위해 고심하면서 상호보완적인 전문지식과 도구를 동원했고 그런 상호작용은 아주 효과적인 것으로 입증되었다고 IBM 연구의 연구원으로 게츠와 함께 공동 연구 책임자인 락스미 파리다가 말했다. 이 공동 연구는 연구 팀들 간의 이례적인 협력 작용과 전체 연구계가 이용하기 위해 수집하고 있는 매우 귀중한 데이터 때문에 특별히 흥미롭다고 그는 부언했다.

비록 이번 연구가 관심을 끌게 하는 약간의 연구결과를 내놓았지만 연구진은 항암제 내성을 완전히 이해하기 위해서는 규모가 더 크고 더 포괄적인 연구가 필요하다고 강조했다. 암의 내성 메커니즘의 완전한 실체를 밝혀내기 위해서는 다양한 약물과 암 유형을 망라하는 규모가 훨씬 더 큰 연구들이 필요하다고 게츠는 말했다.

참조:
R. Aparna et al., "Liquid versus tissue biopsy for detecting acquired resistance and tumor heterogeneity in gastrointestinal cancers" Nature Medicine, 2019; 25 (9): 1415 DOI: 10.1038/s41591-019-0561-9