비타민 D 대사산물인 칼시트리올과 칼시포트리올
약제 내성 세포 암세포 죽일 수 있어
샌디에이고 주립대학교 화학 및 생화학과의 조교수인 수르타지 이람과 박사과정 학생인 안젤리나 샘손은 어떤 화합물이 약물 운반 단백질과 상호작용을 하는지를 밝혀내기 위해 동위원소인 트리튬(삼중수소)을 측정했다.

우리 뼈에 좋은 것이 다양한 항암제에 내성을 갖는 암세포들을 저지하는 데 도움이 될 수도 있다. 수르타지 이람 교수에 의하면 비타민 D 대사산물인 칼시트리올과 그 유사체인 칼시포트리올이 암세포들이 항암제에 대한 내성을 얻을 수 있는 메커니즘들 중 한 가지를 차단할 수 있고 약제 내성 세포들을 선택적으로 죽일 수가 있다고 한다.

그의 연구는 약물을 흡수하고 분배하고 인체로부터 배출하는 것을 결정하는 핵심적인 요소인 약물 운반 단백질에 초점을 맞추었다. 약물 운반 단백질의 과도한 발현은 암세포들이 내성을 얻게 되는 가장 흔한 메커니즘이다. 몇 편의 역학적 전임상 연구들은 비타민 D가 암 발생 위험과 진행을 줄이는데 확실한 영향을 미치는 것을 보여주고 있지만, 약물 운반 단백질과 비타민 D의 상호작용과 약제 내성 암세포를 선택적으로 죽이는 비타민 D의 능력을 발견한 것은 우리가 처음이라고 이람은 말했다. 게다가 대부분의 약물 발견 프로젝트는 암세포들을 죽이는 데 초점을 맞추지만 결국은 암세포들이 항암제에 대해 내성을 갖게 된다고 그는 설명했다.

암세포들이 내성을 갖게 되면 비타민 D 대사산물과 그 유사체는 암세포들을 죽일 수가 없지만 칼시트리올과 칼시포트리올은 암세포들을 죽일 수가 있다고 그는 말했다.

이 연구결과는 미국 약학 실험치료학 협회의 잡지인 약물 대사 및 소인을 통해 발표되었다. 이 논문은 발행판의 최우수 논문으로 선정되어 표지를 장식했다고 이람은 말했다. 이는 조교수에게는 대단한 경험이고, 우리는 샌디에이고 주립대학교의 이름을 알렸다고 그는 덧붙여 말했다.

이람 교수는 계속해서 이렇게 설명했다.
“다약제 내성 관련 단백질 1(MRP1)을 과다 발현하는 다약제 내성 암세포들을 선택적으로 골라 죽이는 약물을 발견할 수 있게 해준 아이디어는 부수적 민감성이다. 어느 한 곳에서 힘을 얻으면 보통 다른 곳에서는 힘이 약해지기 마련이다. 자연에서는 모든 것에 대가가 따르기 때문이다. 우리의 접근방법은 내성의 적응 비용을 이용해서 약제 내성 암세포들의 아킬레스건(약점)을 표적으로 삼는 것이다.”

MRP1 과다 발현, 광범위한 질병과 관련
MRP1이라는 다약제 내성 관련 단백질은 문지기로 활동하는 세포 표면의 1가지 단백질이라고 이람은 설명했다. 모든 약물은 이들 문지기를 통과해야 한다고 그는 부언해서 설명했다. MRP1은 폐나 신장이나 위장관을 포함한 장기에 독소가 쌓이는 것을 막기 위해 유해한 분자들을 제거해서 세포를 보호한다. 그러나 MRP1의 과다 발현은 이 단백질이 항암제를 제거하도록 만든다. 그래서 암세포들을 보호하게 되어 암세포들이 다수의 치료 약물에 내성이 생기도록 만들어버린다. MRP1 과다 발현은 폐암, 유방암, 전립선암에 대한 다약제 내성과 관련되어 있다.

MRP1은 항암제뿐만 아니라 흔히 다양한 대사질환과 신경질환에 사용하는 광범한 종류의 약품과 항바이러스제, 항생제, 우울증 치료약, 항염증제, HIV 치료약의 효과도 떨어뜨릴 수가 있고 따라서 이 발견은 광범한 질병과 관련이 있다고 이람 교수는 설명했다.

만약 우리가 이런 운반체들을 더 잘 통제할 수 있으면 우리는 약물의 효력을 개선할 수가 있고, 환자들은 약품이 너무 많이 제거되지 않기 때문에 더 적게 복용해도 동일한 효과를 얻을 수가 있다고 그는 부언 설명했다. 복용량이 낮으면 부작용도 줄어들 것이다. 우리는 이제 훨씬 더 성공적으로 사용되는 약품들을 만들 수가 있다고 이람은 말했다. 그는 사우스 다코타의 바이오시스템 네트워크 및 중개 연구 센터(BioSNTR)를 통해 연구를 하고 있고, 이 연구를 계속하기 위해 국립 건강연구소(NIH)에 연구비를 신청했다.

이람은 계속해서 다음과 같이 말했다.
“이 지식은 비타민 D가 어떤 경로에 타격을 가하는지를 밝히고 더 많은 표적물을 찾아내는 새로운 길, 즉 다약제 내성 암세포들을 선별적으로 죽이는 연구를 하는 새로운 길을 열었다. 이제 우리는 이 분자가 그런 세포들을 정확히 어떻게 죽이는지를 이해하는데 집중해야만 한다. 우리는 다약제 내성 암세포들을 죽이는 다른 방법들을 찾고 어떤 약물이 효능이 있는지를 찾아내기 위해 메커니즘들을 이해하기를 원한다.”

더욱이 MRP1은 동물과 식물에서 물질을 운반하는 ABC 운반체라는 더 광범한 유형의 단백질의 일부라고 이람은 말했다. 식물이 가장 많이 가지고 있다고 그는 부언했다. 이람은 인간의 ABC 운반체에서 얻은 지식을 식품 생산과 정밀 농업에 적용하는 것을 계획하고 있다.

참조:
A. Sampson et al., "Doxorubicin as a fluorescent reporter identifies novel MRP1 (ABCC1) inhibitors missed by calcein-based high content screening of anticancer agents" Biomed Pharmacother. 2019 Aug 8;118:109289. doi: 10.1016/j.biopha.2019.109289.