젊은 세포의 뉴클레오티드 합성 능력을 막으면 세포가 늙어
서던 캘리포니아 대학교 비터비 공학대학이 실시한 최근의 연구가 노화 과정이 어떻게 작동하는지 우리가 이해하는데 열쇠가 될 수 있다. 그 발견은 잠재적으로 인간의 노년기 건강을 크게 개선할 수도 있는 더 나은 암 치료방법과 새로운 혁명적인 약품들을 개발하는 길을 열어준다.

화학공학 및 소재 과학 조교수인 니크 그레이엄과 그의 연구진이 생물학 및 생명공학 교수로 교무처장인 스콧 프레이저와 공학 강사인 핀 왕과 협력해서 실시한 연구가 최근에 생화학 잡지를 통해 발표되었다.

젊음의 샘에서 물을 마시려면 샘이 어디에 있는지를 알아내고 젊음의 샘이 무엇을 하는지를 이해해야만 한다고 그레이엄은 말했다. 우리는 그와 정반대 일을 하고 있다. 즉 우리는 세포들이 노화하는 이유를 연구해서 더 잘 노화할 수 있는 치료제를 만들어내려고 하고 있다고 그는 설명했다.

이를 달성하기 위해 주저자로 그레이엄의 실험실에서 연구하는 대학원생인 알리레자 델파라는 세포들이 새로운 세포를 만들어내는 것을 영원히 그만두는 자연적인 과정인 노쇠에 초점을 맞추었다. 그런 과정이 관절염이나 골다공증이나 심장질환 같은 질병들을 일으키는 노화와 관련된 쇠퇴의 중요한 원인 중 하나이다.

노쇠한 세포들은 사실상 자가 재생이나 분열을 할 수 있는 무한한 잠재력을 갖고 있는 줄기세포의 정반대라고 델파라는 말했다. 노쇠한 세포들은 더 이상 분열할 수가 없고 이는 세포 주기가 멈춰버려 되돌릴 수 없는 상태라는 것이다.

이번 연구진은 늙은 노쇠한 세포들은 DNA를 구성하는 기초 단위인 뉴클레오티드라는 화학물질의 생산을 멈추는 것을 발견했다. 그들이 젊은 세포들을 가져다가 뉴클레오티드를 생산하는 것을 강제로 멈추자 젊은 세포들이 노쇠하거나 늙어버렸다. 이는 뉴클레오티드 생산이 세포를 젊게 유지하는데 필수적인 것을 의미한다고 델파라는 말했다. 이는 또 만약 우리가 세포들이 뉴클레오티드를 합성하는 능력을 잃는 것을 막아줄 수가 있다면 세포들이 더 서서히 노화할 수 있다는 것을 의미한다고 덧붙였다.

암 막는 인체 보호 장벽인 노쇠, 양날의 컴으로 작용
그레이엄의 연구진은 활발하게 증식하고 있는 젊은 세포들을 조사해보고, 세포가 섭취한 영양소들이 서로 다른 생화학 경로로 어떻게 처리되는지를 추적해보기 위해 탄소 안정동위원소로 꼬리표를 붙인 분자들을 젊은 세포들에게 공급했다. 스콧 프레이저와 그의 실험실은 이번 연구진과 함께 일을 해서 그 결과들을 3차원 영상으로 만들었다. 그 영상들이 의외로 노쇠한 세포들은 흔히 핵을 2개 가지고 있고 DNA를 합성하지 않는 것을 보여주었다.

지금까지 노쇠는 동물의 연결조직을 구성하는 가장 흔한 세포인 섬유아세포라는 세포들을 이용해서 주로 연구하였다. 그레이엄의 연구진은 그 대신 인체의 장기와 구조물의 표면을 감싸고 있는 세포로 대부분의 암이 발생하는 세포의 유형인 상피세포에서 노쇠가 어떻게 일어나는지에 초점을 맞추고 있다.

그레이엄은 노쇠가 암을 막는 인체의 보호 장벽으로 가장 널리 알려져 있다고 말했다. 즉 세포들이 암으로 발전할 위험이 있는 손상을 입으면 노쇠 상태로 들어가서 증식을 멈춰서 암이 발생해서 퍼지지 않도록 하는 것이다. 때로는 사람들은 노쇠가 양날의 칼처럼 작용하여 노쇠가 암을 막아주기 때문에 좋은 일이라고 말한다. 그러나 그 다음에 노쇠는 노화와 (당뇨병이나 심부전이나 동맥경화증이나 일반 조직 기능장애 같은) 질병들도 촉진한다고 그는 부언했다.

노쇠를 막는 것이 암세포들을 풀어놓을지도 모르기 때문에 노쇠를 완전히 막아버리는 것이 목표는 아니다. 그러나 또 다른 한편으로 우리는 건강한 노화와 더 나은 기능을 촉진하기 위해 노쇠한 세포들을 제거하는 방법을 찾아내고 싶어할 것이다.

노화세포 제거하는 약물, 세놀리틱
그레이엄은 “이번 연구는 노화세포들을 제거할 수 있는 약품을 개발하는 세놀리틱스란 새로운 분야에 응용되고 있다. 인간을 대상으로 한 임상시험들이 아직도 초기 단계에 머물고 있지만, 실험동물 연구들은 노쇠한 세포를 제거하면 실험동물이 더 좋은 상태로 나이가 들고 더 생산적인 삶을 살게 되는 것을 증명했다. 연구진은 늙어가고 기능이 줄어드는 실험동물을 골라서 노화세포를 제거하는 세놀리틱 약품들로 치료할 수 있고 그 동물은 도로 젊어졌다. 젊음의 샘이라는 것이 있다면 그게 바로 세놀리틱 약품들이다.”라고 밝혔다.

그는 이어 “성공적인 세놀리틱 약품들을 디자인하기 위해서는 노쇠 세포들에게 특이한 것이 무엇인지를 확인하고 그래서 그런 약품들이 정상적인 노쇠하지 않은 세포들에게 영향을 미치지 않도록 하는 것이 중요하다. 바로 여기에 우리가 도움이 되는 것이다. 노쇠 세포의 물질대사를 연구하고 노쇠 세포들이 어떻게 독특한지를 생각해내어서 물질대사 경로들을 표적으로 삼는 치료법을 디자인할 수 있도록 하는 것이다.”라고 전했다.

세놀리틱(senolytic)은 senescence(노화)와 lytic(파괴하다)에서 만든 합성어로, 몸에서 노화 세포를 없애는 물질이다. 미국 메이요클리닉 연구팀은 이 신조어에 근거해 노화를 지연시킬 약의 일반적인 이름으로 세놀리틱스(senolytics)라는 이름을 붙였다. 지금까지 10여 종의 세놀리틱 약물이 개발된 것으로 알려져 있다.

참조:
A. Delfarah et al., "Inhibition of nucleotide synthesis promotes replicative senescence of human mammary epithelial cells" J Biol Chem. 2019 Jul 5;294(27):10564-10578.