아미노산 류신과 타목시펜 내성 간의 연관성 발견
미국에서는 여성 8명 중 약 1명이 유방암에 걸린다. 그런 암의 대다수는 호르몬인 에스트로겐에 의존해서 성장한다. 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암 종양은 흔히 타목시펜으로 치료한다. 타목시펜이 종양에 미치는 에스트로겐의 영향을 차단하기 때문이다. 그러나 많은 종양이 결국은 타목시펜에 내성이 생겨 암이 재발하거나 전이가 된다.

베스 이스라엘 디코네스 의료센터(BIDMC) 암 센터의 연구진은 아미노산인 류신과 ER+타목시펜 내성 간에 생각지도 못한 연관성이 있는 것을 발견했다. 센틸 무투스와미 박사가 주도한 연구에서 연구진은 더 나아가서 실험실 연구에서 세포 속으로 류신을 운반하고 에스트로겐 수용체 양성 세포들의 타목시펜에 대한 민감성을 조절하는 핵심적인 단백질을 확인했다. 이 발견은 ER+유방암 환자들이 내분비 약물에 대한 내성을 극복할 수 있는 새로운 잠재적인 방법을 제시해준다.

내분비 약물에 내성이 있고 암이 전이가 된 ER+유방암 환자들은 선택할 수 있는 치료방법이 제한되기 때문에 생존율이 아주 나빠서 보통 5년을 넘기지 못한다고 무투스와미는 말했다. 무투스와미는 베스 이스라엘 디코네스 의료센터 암 연구소의 세포 생물학 프로그램 책임자 겸 실용화 연구 부책임자이다.

그는 계속해서 다음과 같이 말했다.
“실험실에서 얻은 이 발견은 류신 수준을 낮추면 종양 세포의 증식이 억제되고 류신이 증가하면 종양 세포의 증식이 향상되는 것을 보여주고 있다. 게다가 이번 발견은 류신을 적게 섭취하는 식단이 ER+유방암 환자에게 도움이 될 수 있는 가능성을 열어주고 있다.”

아미노산은 인체의 기초 성분인데, 류신은 20가지 아미노산 중 하나이고 식품을 통해 섭취해야만 하는 9가지 필수 아미노산에 속한다. 류신은 쇠고기, 닭고기, 돼지고기, 생선에 풍부하게 들어 있다. 세포들은 스스로 류신을 생산할 수 없기 때문에 연구진은 배양 접시에 배양하는 세포들 속의 류신 수준을 조작하여 인간 유래 ER+유방암 세포들의 성장에 어떤 영향을 미치는지 테스트하였다. 연구진은 류신 수준을 줄이면 ER+ 유방암 세포들의 분열이 억제가 되고, 류신의 수준이 10배로 늘어나면 그런 분열이 향상된다고 보고했다.

SLC7A5 억제, ER+유방암 잠재적인 치료방법
무투스와미는 이렇게 설명했다.
“동물성 단백질이 식물성 단백질에 비해 더 많은 양의 류신을 함유하고 있기 때문에 이번 연구는 ER+유방암 환자들을 도와줄 수 있는 식단 개입 방법을 확인하기 시작했다. 우리 연구는 동물성 단백질들이 유방암 세포의 성장을 향상할 것이라고 암시하지 않는다. 다만 류신의 수준을 낮추는 것이 ER+유방암 진단을 받은 환자들에게 도움이 될 수가 있다는 것을 암시한다.”

놀랍게도 연구진은 타목시펜에 내성이 생기도록 유도된 세포들은 류신의 수준이 낮은데도 불구하고 성장하는 능력을 얻은 것도 발견했다. 추가적인 연구로 세포 표면에 있는 SLC7A5라는 단백질이 타목시펜에 내성이 있는 세포들 속에서 더 많이 있는 것이 밝혀졌다. 세포 속으로 류신을 운반하려면 SLC7A5이 필요하다.

SLC7A5의 수준을 높이면 세포들은 더 많은 류신을 흡수할 수 있고, 유방암 세포들이 타목시펜에 내성을 갖도록 돕는다. 화학적 억제제를 사용해서 SL7A5를 억제하면 실험동물의 ER+종양이 줄어들었다. 무투스와미는 SLC7A5를 억제하는 것이 ER+유방암을 치료하는 잠재적인 방법이 될 수가 있을 것으로 믿고 있다.

이번 연구가 있기 전에는 에스트로겐 생물학이 세포 내의 류신 수준에 영향을 미치는 것과 관계가 있다고는 생각할 이유가 없었다고 베스 이스라엘 디코네스 의료센터의 의학 및 병리학과의 연구원으로 제1 저자인 야수히로 사이토 박사가 말했다. 우리는 에스트로겐 수용체 생물학이란 새로운 분야를 발견했고 그것이 내분비 약물에 내성이 있는 유방암 환자들을 도와주는 새로운 방법을 제시해줄 것이라고 그는 부언했다.

저류신 식물성 단백질 식단 ER+유방암 환자에게 더 좋은 대안
그렇다고 하더라도 이번 발견은 전체적인 류신 섭취를 줄이는 것이 대사 건강에 더 좋은 영향을 미칠 수 있다는 이전의 연구들과 궤를 같이 한다고 무투스와미는 말했다. 동물 연구에서 먹는 음식에 들어있는 전체적인 단백질의 양을 줄이는 것이 대사 건강과 수명을 개선하는 것으로 알려져 있다.

인간과 동물을 대상으로 한 최근의 연구들은 (류신이 적은) 저류신 식단이 그와 유사한 이득을 줄 수 있는 것을 입증했다. 단백질을 제한하면 일일 영양 필요량을 충족하기 어려울 수 있지만, 류신이 적은 식물성 단백질로 구성된 식단이 ER+유방암 환자에게는 더 좋은 대안인 듯하다.

연구진은 동물을 대상으로 실시하는 후속적인 연구에서 류신을 제한한 식단이 ER+유방암 세포의 성장을 방지하고 치료에 대한 반응을 개선하는지를 연구하고 있다.

ER+유방암을 치료하는 동안 음식을 통해 섭취하는 류신을 적극적으로 줄이는 것의 임상적인 이득을 평가하는 적절한 임상연구는 (그 연구의) 긍정적인 결과가 (내분비 약물에 민감하고 내성이 있는 유방암 환자들을 우리가 더 잘 보살필 수 있도록 도와주는) 간단한 개입방법을 제시해줄 수 있기 때문에 이와 같은 임상연구는 큰 가치가 있을 것이라고 무투스와미는 말했다.

참조: Y. Saito et al., "LLGL2 rescues nutrient stress by promoting leucine uptake in ER+ breast cancer" Nature. 2019 May;569(7755):275-279.