젊은 사람들에게 대장암 사망 늘어나는 이유 밝힌 연구
암 사망률이 전반적으로 떨어지고 있는데 의사들은 놀라운 예외를 발견했다. 55세 미만의 젊은 사람들에게서 대장암으로 인한 사망이 슬금슬금 늘어나고 있는 듯한 것이다. 미국 암 협회에 의하면 이 연령 집단에서 2007년부터 2016년 사이에 대장암으로 인한 사망이 1% 증가했다고 한다.

솔크 연구소 과학자들이 주도한 최근의 연구는 고지방 음식이 장 내의 담즙산의 균형을 무너뜨리고 암세포가 번창하도록 해줄 가능성이 있는 호르몬 신호를 유발해서 대장암 성장을 자극하는 것을 시사한다. 이 연구 결과는 암이 실제 발현하는데 수십 년이 걸리는 대장암이 고지방 음식이 흔한 시기에 성장한 젊은 사람들에게서 왜 나타나는지를 설명해줄 수가 있다.

이 연구는 염증을 낮추고 장 건강을 복원하고 또 암의 진행을 엄청나게 늦추는 새로운 방법을 제시하고 있다고 로날드 에반스 교수가 말했다. 에반스는 유전자 발현 실험실 책임자로 하워드 휴즈 의학 연구소 연구원이며 솔트 연구소의 분자 및 발생 생물학 석좌 교수이다. 생쥐 모델로 실시한 이 연구는 생활양식과 유전학이 어떻게 서로 만나는지를 시사한다.

연구진은 대장암이 있는 사람들에게서 가장 흔히 발견되는 유전자 돌연변이가 APC 유전자 변이인데 그런 유전자 변이가 있는 동물은 고지방 먹이를 먹이면 암이 더 빨리 발생하는 것을 발견했다. 유전적으로 대장암에 걸리기 쉽다면 고지방 음식 같은 것이 2차적인 타격이 될 수 있는 것이라고 솔크 연구소의 유전자 발현 실험실의 연구원으로 이번 연구에 참여한 러스 유가 말했다.

APC 종양 억제 유전자 내에 생긴 돌연변이가 악성 가속시켜
대장을 포함한 장은 열심히 일하는 장기이다. 음식을 먹으면 소화를 도와주는 담즙산으로 장에 손상이 생기고 그런 손상을 되돌리기 위해 장은 내피를 끊임없이 재생시켜야 한다. 그렇게 하기 위해 장은 필요할 때 내피 세포를 보충할 수 있는 줄기세포 무리를 보관하고 있다.

과학자들은 대장암이 흔히 이런 줄기세포의 돌연변이로 생기는 것을 발견했다. APC라는 유전자는 얼마나 자주 세포가 분열하는지를 통제하기 때문에 정상적으로는 종양 억제 유전자로 작용하는데, 대장암과 관련된 가장 흔한 돌연변이가 바로 그 APC 유전자에서 나타난다. APC 유전자 내에 생긴 돌연변이가 그런 통제 능력을 제거해서 세포가 빠르게 분열해서 악성이 되도록 한다.

지난 40년 동안 에반스와 그의 동료들은 담즙산의 역할을 연구했다. (장에는 음식을 소화하고 콜레스테롤과 지방과 지용성 영양소의 흡수를 도와주기 위해 30가지 담즙산이 떠돌고 있다.) 실험실에서 발견한 것 중에는 담즙산이 파네소이드 X 수용체(FXR)라는 단백질을 통해 장의 줄기세포에 호르몬 신호를 보내는 것을 밝힌 것도 들어있다. 이번 연구에서 연구진은 고지방 음식이 그 호르몬 신호에 영향을 미치는 것을 발견했다.

솔크 연구소의 박사후 연구원으로 논문의 제1 저자인 팅 후는 우선 APC 돌연변이가 있는 생쥐 모델에서 단서를 추적해보기 시작했다. 그런 생쥐들은 대장암 초기 증상을 나타냈다. 팅 후는 동시에 생쥐의 담즙산 수준을 면밀히 살펴보기로 했다. 그녀는 FXR과 상호 작용하는 것으로 알려진 담즙산의 종류가 암이 시작되면서 증가하고 추가적인 담즙산의 존재가 암 진행을 가속화시키는 것을 발견했다.

우리는 암 성장이 엄청나게 증가하는 것이 담즙산과 서로 관련이 있는 것을 알아챘다고 솔크 연구소의 선임 과학자로 논문의 공동 교신 저자인 마이클 다운즈가 말했다. 우리의 실험은 담즙산들의 균형을 유지하는 것이 암 성장을 줄이는 열쇠인 것을 밝혔다고 그는 부언했다.

APC 돌연변이 가진 사람에게 고지방 음식이 암 성장 가속화시켜
연구진은 이 생쥐들에게 고지방 먹이를 먹이는 것이 불에 기름을 붓는 것과 같은 것을 밝혔다. 즉 고지방 먹이가 FXR의 활동을 억제해버리는 특정한 2가지 담즙산의 수치를 높이는 것을 밝힌 것이다. 장은 스스로 손상을 치료하기를 원하고 FXR이 그런 과정을 느리면서도 한결같고 안전하게 유지해준다. 그러나 담즙산들이 FXR을 억제하면 한 무리 줄기세포가 빠르게 성장하고 DNA 손상을 축적하기 시작한다. 우리는 고지방 음식과 담즙산이 둘 다 암을 유발하는 위험 요인인 것은 알았지만 우리는 그것들이 둘 다 장내 줄기세포의 FXR에 영향을 미치는 것을 발견할 것은 예상하지 못했다고 솔크 연구소의 연구원으로 이번 연구에 참여한 아네트 애트킨스가 말했다.

APC 돌연변이를 갖고 있는 생쥐들은 선종이라는 양성 종양이 생겼다. 인간에게 선종은 장에 흔히 생기고 대장 내시경 검사를 하면서 일상적으로 제거가 된다. 이런 선종은 악성인 선암종으로 변하는 데 보통 수십 년이 걸린다. 그러나 이들 생쥐들에게서는 고지방 먹이를 주면 선종이 신속하게 악성으로 변했다.

마침내 연구진은 젊은 사람들에게서 대장암 사망이 증가하는 것을 설명할 수 있는 가능한 세포 메커니즘을 발견했다. 그들의 이론은 고지방 음식이 미국에서 갈수록 더 흔해지면 APC 돌연변이를 가진 사람들은 그만큼 더 많이 그런 음식을 통해 자신들의 암 성장을 가속화시킨다는 것이다.

그 다음에 연구진은 암과 싸우는 새로운 무기를 테스트해보기로 결정했다. 그들은 솔크 연구소에서 개발한 FexD라는 분자를 사용해서 장내 줄기세포들의 FXR을 활성화시켰다. FexD는 생쥐 모델과 인간의 대장암 세포주에 있어서 담즙산 불균형으로 생긴 손상을 없애주는 듯했다. FexD를 인간에게 테스트해보기 전에 더 많은 실험이 필요하지만 연구진은 이 신약 후보물질이 유망한 특성을 갖고 있다고 말했다.

대장에 도달할 수 있고 FXR에만 작용해서 다른 약품들보다 적은 부작용을 일으킬 것이라는 것이다. 대장암이 고칠 수 없는 것으로 여겨지지만 이번 연구가 대장암을 이해하고 치료하는 데 있어서 완전히 새로운 미개척 영역을 개척했다고 에반스가 말했다.

참조: T. Fu et al., "FXR Regulates Intestinal Cancer Stem Cell Proliferation" Cell. 2019 Feb 21;176(5):1098-1112.e18. doi: 10.1016/j.cell.2019.01.036.