과도 진행 - 면역관문 억제제 치료 중 종양이 폭발적으로 성장
약 3개월 전에 어떤 암환자가 1~200마일이나 먼 곳에서 캘리포니아 대학교 샌디에이고의 의과대학 혈액학/종양학과 과장으로 암 전문의인 라젤 커즈록을 만나보기 위해 찾아왔다. 그 환자는 자신이 원하는 것이 면역요법인 것을 알고 있었다. 자신이 원하는 치료법이 무엇인지 나름대로 알고 있는 환자들이 때로는 있다고 커즈록 박사는 말했다. 그녀는 그 환자에게 자신이 알고 있는 바로는 그의 종양이 MDM2 증폭을 갖고 있어서 면역요법으로 치료받기에는 적합하지 않은 것을 설명해주었다.

커즈록 박사는 만약 환자의 종양이 MDM2 증폭이나 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 돌연변이를 갖고 있으면 그런 환자는 단일제제 면역관문 억제제로 치료하지 않는다. 그 이유는 그녀와 그녀의 동료들은 그런 이상이 과도 진행이란 현상과 상관관계가 있는 것을 발견했기 때문이다. 과도 진행은 비교적 새로운 용어로 면역관문 억제제 요법으로 치료하는 도중에 종양이 맹렬한 속도로 성장하는 것을 표현하는 용어로 논란의 여지가 있는 용어이다. 가짜 진행과는 달리 과도 진행은 생존율 저하와 증상 악화와 연관이 있다.

어떤 환자가 면역관문 억제제로 치료받는 중에 종양의 과도 진행이 일어날 위험이 가장 큰지를 예고해주는 환자 특징이나 혹은 종양 특징을 식별해내려고 시도한 연구들이 이루어졌지만 널리 인정받는 전조들은 밝혀내지 못했다. 심지어 기준선에서 병기가 진행되었거나 혹은 전신 상태가 불량한 것으로 나타난 경우에도 그런 것이 과도 진행성 암과 상관관계가 없는 것으로 밝혀졌다. 오직 MDM2 증폭과 표피 성장 인자 수용체 돌연변이만이 전조로 추측되고 있다.

커즈록 박사가 면역요법이 아닌 다른 치료법을 추천했을 때 멀리서 찾아온 그 환자는 그녀의 조언을 거절하고 다른 곳으로 치료를 받으러 갔다. 그 환자는 (면역요법 치료제인) 펨브롤리주맙(키트루다)으로 치료받던 중에 종양이 과도 진행을 해서 결국은 커즈록 박사에게 되돌아왔다. 그는 마치 누군가가 종양에 불을 지른 듯했다고 커즈록 박사에게 말했다.

비소세포 폐암 PD-1이나 PD-L1 억제제 치료 환자 1/4에서 과도 진행 나타나
직접 그런 현상을 목격한 암 전문의들이 커즈록 박사처럼 그런 특별한 일화를 공유하기 시작했다. 뉴욕의 메모리얼 슬로언 케터링 암 센터의 방사선 종양학과 부과장인 티모티 찬 박사는 어떤 환자의 종양이 면역관문 억제제로 치료한 후 약 2주 만에 20배나 커진 것을 기억하고 있다. 종양이 엄청나게 커져서 결국은 많은 문제를 일으켰다고 그는 말했다. 그는 이 특별한 케이스를 보기 전까지는 과도 진행이 정말인지 확신하지 못했다. 나는 이전에는 그렇게 빠르게 성장하는 종양을 직접 본적이 없었다고 그는 말했다.

그런 일을 목격한 것이 계기가 되어 그는 다른 사람들도 그런 일을 본적이 있는지 트위터에 질문을 올려 물어보았다. 줄줄이 답변이 올라왔다. 많은 종류의 암에서 많은 사람들이 그런 일을 목격했고 그들은 자신들의 체험을 소개했다. 의사인 쉴파 굽타는 자신이 첫 번째 검사에서 종양이 정말로 폭발적으로 성장한 현상을 보았다고 말했다. 굽타 박사는 미니애폴리스의 미네소타 대학교 혈액학/종양학/조직 이식학과의 부교수이다. 그녀는 자신이 항암 화학요법으로 치료를 받고 있는 환자들에게서도 종양의 유사한 행태를 보았기 때문에 가속화된 종양 성장이 면역치료에만 독특한 것은 아니라고 말했다. 그러나 나는 우리가 현재 면역요법에서 이런 일을 더 많이 보고 있다고 말할 수 있을 것이라고 그녀는 부언해서 말했다.

항암 치료 중에도 발생하나 면역요법 발생률이 더 높아
연구들은 어떤 종류의 암에서도 과도 진행이 일어날 수 있고, 그런 일이 여러 가지 요인에 따라 9%에서 29%까지 발생하는 듯한 것을 보여주고 있다. 비교를 하면 면역관문 억제제는 환자의 약 20%에게 이익이 되는 것으로 여겨지고 있다. 이런 현상을 조사한 최초의 연구진은 단일요법으로 계획된 세포소멸 단백질 1(PD-1) 억제제나 혹은 계획된 세포소멸 리간드 1(PD-L1) 억제제로 치료받은 암환자들은 9%에서 가속화된 종양 성장이 나타난 것을 발견했다. 그들은 연구결과를 2016년 후반에 발표했고 그 이후 다른 연구진들도 여러 종류의 암환자들에게서 관찰한 발생률을 발표했다.

프랑스 연구진은 재발했거나 전이가 된 두경부 편평세포암을 PD-1 억제제나 PD-L1 억제제로 치료받은 환자는 29%에서 과도 진행이 나타난 것을 발견했다고 한다. 이태리 연구진은 비소세포 폐암을 PD-1 억제제나 PD-L1 억제제로 치료받고 있는 환자는 4분의 1이 과도 진행이 나타났다고 밝혔다. 또 다른 프랑스 연구진은 진행성 비소세포 폐암을 PD-1 억제제나 PD-L1 억제제로 치료받은 환자는 13.8%에서 과도 진행이 나타났고, 항암 화학요법으로 치료받은 경우에는 5%에서 그런 일이 일어난 것을 발견했다고 한다. 이는 과도 진행이 다른 유형의 요법에서도 나타날 가능성이 있고 면역요법에서 발생률이 더 높은 것을 보여준 최초의 연구이다.

더발루맙 치료받은 환자 11명 중 8명 과도 진행 발생, 더발루맙 단독치료 폐쇄
제2상 임상시험에 대한 중간 분석은 더발루맙으로 치료받는 생식세포암 환자들은 과도 진행 발생률이 높은 것을 밝혀냈다. 구체적으로는 더발루맙으로 치료받는 환자는 11명 중 8명 즉 72.7%에게 과도 진행이 발생했다. 그 결과 연구진은 과도 진행을 조장하는 더발루맙 단독요법 치료군을 폐쇄했다. 이런 모든 것 중 어려운 부분은 지금까지는 과도 진행이 여전히 아주 특별하게 관찰되는 점이라도 찬 박사는 말했다. 그는 더 많은 기관들이 과도진행성 암을 추적 연구할 필요가 있다고 부언했다.

그러나 면역요법이 장기간 지속되는 부작용이 있다는 증거가 늘어나고 있는데도 불구하고 암전문의들이 모두 다 과도 진행이 실제적인 일이라고 확신하지는 않는다. 과도 진행을 부인하는 일반적인 주장은 (관찰이 되는) 종양 성장의 가속화가 면역요법으로 생기는 것이 아니라 공격적인 종양의 자연적인 행동일 수가 있다는 것이다. 또 현재의 증거는 임상시험들로부터 후향적으로 수집한 것이고 면역요법으로 치료하기 이전의 종양 성장률에 관한 자료가 부족하다. 그런 최초 시점이 없으면 단순한 진행과 과도 진행을 구분할 수가 없다고 찬 박사는 말했다.

발생 메커니즘 불분명하지만 과도 진행 실재해
증거가 많지 않을 때는 감정적인 반응을 나타낼 여지가 많아진다고 후세인 타우비 박사는 말했다. 타우비 박사는 휴스턴의 텍사스 대학교 엠디 앤더슨 암 센터의 흑색종 임상연구 및 약물 개발 책임자이다. 그는 현재의 증거만으로는 과도 진행이 진짜라고 완전히 확신하지 못하고 있다. 그는 자신이 암이 미쳐 날뛰는 것을 보았는데, 환자를 어떻게 치료했는지와 관계없이 암이 미쳐 날뛰는 것을 보았다고 말했다.

그는 다음과 같이 부언해서 말했다.
“면역체계는 세포들이 상호작용하고 견제와 균형을 이루고 있는, 아주 정교한 균형을 이루고 있는 세포들의 공동체이다. 만약 우리가 한 곳에 너무 세게 압력을 가하면 그에 대한 반응으로 완전한 불균형과 조절 장애가 나타나서 종양이 득세할 수가 있을 것이다. 그런 일이 있을 수 있고 가능하지만 나는 나를 납득시킬 수 있는 것은 그런 환자들에게 어떤 일이 일어났는지를 밝혀내는 기전(메커니즘) 연구일 것으로 생각하고 있다.”

참피아트와 그의 동료들이 실시한 최근의 총설연구는 갖가지 면역세포와 사이토카인과 면역관문 분자들 간에 작용하는 가능한 생물학적 메커니즘들을 제시하고 있지만 그런 설명들은 주로 전임상 증거에 기초하고 있다. 과도 진행 질환의 생태를 조사하는 개별적인 연구들이 나타나기 시작하고 있지만 어떻게 발생하는지, 왜 일어나는지 그 메커니즘은 여전히 불분명하다.

찬 박사는 더 많은 연구가 필요하지만 자신은 과도 진행이 실재하는 것으로 생각하고 있고 과도 진행을 목격한 많은 다른 사람들도 그렇게 생각하고 있다고 주장했다.


참조: (1) S. Kato et al., "Hyperprogressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate" Clin Cancer Res. 2017 Aug 1;23(15):4242-4250.
(2) S. Champiat et al., "Hyperprogressive disease: recognizing a novel pattern to improve patient management" Nat Rev Clin Oncol. 2018 Dec;15(12):748-762.
(3) S. Champiat et al., "Hyperprogressive Disease Is a New Pattern of Progression in Cancer Patients Treated by Anti-PD-1/PD-L1" Clin Cancer Res. 2017 Apr 15;23(8):1920-1928.
(4) A. .Necchi et al., "An Open-label Randomized Phase 2 study of Durvalumab Alone or in Combination with Tremelimumab in Patients with Advanced Germ Cell Tumors (APACHE): Results from the First Planned Interim Analysis" Eur Urol. 2018 Sep 19. pii: S0302-2838(18)30660-2.
(5) Cancer Therapy Advisor, Nov. 20, 2018